基于“肝腎同源”理論探討形神共養(yǎng)法調(diào)節(jié)老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)海馬-HPA的作用機制

彭思涵 張翕宇 謝菊 劉椏 梁小利 王紅艷 謝春光( 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 60075; 四川護理職業(yè)學(xué)院)

糖尿病合并抑郁狀態(tài)作為老年常見病、多發(fā)病逐漸受到重視,其所產(chǎn)生的負性情緒對老人疾病治療及病情轉(zhuǎn)歸均有嚴重不利影響。下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)調(diào)節(jié)異常所致的海馬損傷、血腦屏障通透性改變,是糖尿病合并抑郁的發(fā)病核心機制之一。老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)在中醫(yī)中“消渴郁證”范疇,以補腎疏肝為治療原則。本文從“肝腎同源”“肝腎同源于腦”入手,探討調(diào)節(jié)海馬-HPA 對形神共養(yǎng)法治療老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)的生物學(xué)實質(zhì)進行綜述。

1 老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)的研究現(xiàn)狀

在生活方式改變及老齡化加速的影響下,全球糖尿病患病率急劇上升,而中國糖尿病患病率增長更快〔1,2〕,2015年中國糖尿病患病人數(shù)為1.096 億,居全球首位〔3〕。老年糖尿病是指年齡在60 歲及以上〔世界衛(wèi)生組織(WHO)界定≥65 歲〕的糖尿病患者,具有患病率高、起病隱匿、危害大等特點〔4〕。國家統(tǒng)計局老年人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,截至2019年末,中國≥60 歲的老年人數(shù)達到2.54 億, 占比18.1%〔5〕(≥60 歲老年人占比超過10%意味著國家達到老齡化標準),老齡化已成為中國不容忽視的問題之一。而老年人糖尿病的患病率居高不下,2008、2013年的調(diào)查中60 歲以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上〔6〕。抑郁狀態(tài)是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一,約30%的糖尿病患者合并抑郁癥狀,老年糖尿病患者抑郁狀態(tài)發(fā)病率更高。國內(nèi)外研究表明,糖尿病和抑郁狀態(tài)存在雙向關(guān)系,糖尿病患者患抑郁癥的風(fēng)險是非糖尿病患者的2 倍〔7,8〕?！吨袊? 型糖尿病防治指南(2017年版)》建議≥65歲者應(yīng)每年進行一次抑郁狀態(tài)篩查并予以相應(yīng)處理。糖尿病合并抑郁患者因受到兩種疾病的雙重影響,其發(fā)生心血管疾病、癡呆、死亡及自殺的風(fēng)險均明顯高于單純的糖尿病或抑郁患者。負性情緒使糖尿病患者處于應(yīng)激狀態(tài),可引起一系列升糖激素升高〔9〕,并激活HPA 和交感神經(jīng)系統(tǒng),促進有關(guān)內(nèi)分泌激素的釋放,進而加重胰島素抵抗〔10〕,直接影響治療效果及疾病轉(zhuǎn)歸〔11〕。糖尿病合并抑郁狀態(tài)的治療目標應(yīng)雙管齊下,同時聚焦于血糖的有效改善及抑郁狀態(tài)的緩解。在抗抑郁藥的選擇上,需特別注意其對糖代謝的影響〔12〕。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為目前一線的抗抑郁類藥物,如帕羅西汀、舍曲林、氟西汀等。該類藥物在抗抑郁、抗焦慮的同時還可改善血糖水平,從而成為糖尿病患者的首選抗抑郁藥。但此類藥物有著抗抑郁譜窄、不良反應(yīng)大、易復(fù)發(fā)等缺點,且治療費用高昂〔13〕。國外多項研究表明,對于糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者緩解負性情緒而言,心理治療和抗抑郁藥物都是中度有效的,而認知行為療法對血糖控制有著更有益的作用〔14〕。且與常規(guī)治療相比,心理干預(yù)在治療結(jié)束時和治療后1～6 個月對抑郁嚴重程度和緩解率有中度的有益作用〔15〕。中醫(yī)可從中藥、針灸、中醫(yī)情志調(diào)護等方面〔16,17〕對糖尿病合并抑郁狀態(tài)進行治療,Meta 分析表明中醫(yī)藥療效可優(yōu)于西醫(yī),能更好改善抑郁狀態(tài)且不良反應(yīng)較少〔18〕。多項研究表明,老年糖尿病患者對中醫(yī)特色技術(shù)和情志調(diào)護相關(guān)知識的需求最為強烈〔19〕,而中醫(yī)調(diào)護可明顯改善老年糖尿病和抑郁患者身心狀態(tài),提高生存質(zhì)量〔20,21〕。

2 形神共養(yǎng)法治療老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)的作用途徑

老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“消渴郁證”范疇。消渴病病機為腎陰虧虛,先天稟賦不足,年老者腎虛更甚。消渴日久,母病及子,腎病及肝,腎陰虧虛于下,陰不制陽,水不涵木,肝陽偏亢于上,肝失疏泄,肝氣郁結(jié),發(fā)為消渴郁證;肝腎同源,腎陰不足易致肝陰虧虛,肝體陰而用陽,肝體不足則肝用失調(diào),疏泄失司,氣機不暢,亦致消渴郁證〔22〕。且因消渴陰虛內(nèi)熱,煎熬津液,津虧液少,血液黏稠或因陰虛日久,陰損及陽,陽氣不足,鼓動無力而內(nèi)生瘀血,瘀血阻絡(luò),可導(dǎo)致或加重氣機郁滯,加之消渴患者多情志抑郁,故消渴郁證為消渴病常見并發(fā)癥之一,肝氣郁結(jié)、腎陰虧虛為其基本病機。消渴郁證治療應(yīng)補腎疏肝,目前針對老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)的臨床治療亦多從疏肝解郁、滋補腎陰的角度進行辨證施治,以六味地黃丸和逍遙散為主方加減。“肝腎同源”是長期指導(dǎo)臨床的中醫(yī)經(jīng)典理論之一,起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,理論和實踐被后世醫(yī)家不斷豐富和完善,明代著名醫(yī)家李中梓提出“乙癸同源,肝腎同治”的理論學(xué)說。“肝腎同源”理論認為,在生理上肝主藏血、腎主藏精,故肝腎精血互生互滋;在功能上肝主疏泄、腎主閉藏,肝腎相互為用〔23〕。結(jié)合理論基礎(chǔ)與現(xiàn)代研究,歷代醫(yī)家繼有“肝腎同源于腦”之說?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載:“腎生骨髓,髓生肝”(《素問·陰陽應(yīng)象大論》)“腦為髓之?！?《靈樞·海論》)及“髓者,以腦為主”(《素問·奇病論》),認為腎肝母子相生是通過“髓”建立聯(lián)系的,而“腦為髓?！?故腎肝母子相生的生理功能必然受到“腦髓”的調(diào)控。現(xiàn)代研究對“肝腎同源于腦”的科學(xué)內(nèi)涵進行了深入研究,認為“腦髓”是連接肝腎的關(guān)鍵中心環(huán)節(jié),也是“肝腎同治”的作用途徑或中心靶點〔24〕。中醫(yī)養(yǎng)生理論中的重要觀點“形神共養(yǎng)”源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。形神共養(yǎng),即形體與精神的共同養(yǎng)護,這一傳統(tǒng)養(yǎng)生思想與現(xiàn)代“生理-心理-社會”醫(yī)學(xué)模式不謀而合,對臨床實踐有著重大影響及深遠意義。研究表明,糖尿病的治療和調(diào)護也應(yīng)注重“形神共養(yǎng)”原則〔25,26〕。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明海馬-HPA 失穩(wěn)態(tài)同抑郁癥密切相關(guān),因此海馬-HPA 可能是“肝腎同源于腦”的生物學(xué)基礎(chǔ)。

3 海馬-HPA 調(diào)節(jié)異常是糖尿病合并抑郁的共病機制

海馬是糖尿病患者在腦部最先受到影響的部位,也是HPA 的高級調(diào)節(jié)中樞〔27〕。疾病等應(yīng)激因素可誘導(dǎo)海馬、杏仁核和前額葉皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)重塑,改變個體生理及行為反應(yīng),引發(fā)抑郁狀態(tài)。糖尿病和抑郁狀態(tài)均可引起HPA 功能紊亂,而海馬損傷與HPA 調(diào)節(jié)異常也可相互作用?；A(chǔ)研究表明糖尿病合并抑郁的模型大鼠具有海馬組織嚴重萎縮、突觸可塑性下降及神經(jīng)元凋亡顯著等生理特點〔28〕。海馬糖皮質(zhì)激素受體(GR)是調(diào)節(jié)HPA 功能的關(guān)鍵受體,GR 與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后通過負反饋調(diào)節(jié)機制使HPA 的活動維持穩(wěn)態(tài)。當GR 發(fā)生功能障礙,HPA 負反饋機制失效,則表現(xiàn)為功能亢進。動物實驗表明中藥左歸降糖解郁方〔29〕、槲皮素〔30〕和西藥替米沙坦〔31〕可緩解糖尿病合并抑郁癥SD 大鼠HPA 亢進,改善SD 大鼠抑郁行為和不良情緒,但其分子機制尚不明確,亟待更多、更廣、更深入的研究。

研究表明,海馬-HPA 表觀遺傳學(xué)改變同心理精神疾病相關(guān)行為改變關(guān)系密切。表觀遺傳修飾包括DNA 甲基化、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA 調(diào)控及組蛋白修飾等,個體所處的外在環(huán)境和內(nèi)在遺傳相互作用,可誘發(fā)表觀遺傳學(xué)改變,調(diào)控生命過程中糖尿病、抑郁等疾病患病風(fēng)險。糖尿病合并抑郁狀態(tài)是一種慢性多因素誘發(fā)的疾病,受表觀遺傳、內(nèi)分泌和生存環(huán)境等影響〔32〕。在糖尿病、抑郁和糖尿病合并抑郁患者和動物研究中,通過腦組織、血細胞檢測,均發(fā)現(xiàn)DNA 甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)改變〔33,34〕。海馬-HPA 基因甲基化改變可引起抑郁〔35〕,一項針對社區(qū)老年人(≥65 歲)的縱向研究顯示,GR 基因NR3C1 在羧肽酶(CPG)2 上的甲基化水平與老年抑郁密切相關(guān)〔36〕,同時GR 基因表觀遺傳改變患者存在嚴重自殺傾向?；诒碛^遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),負性生活事件可引起FKBP5 和NR3C1基因甲基化改變〔37〕;社會挫敗應(yīng)激導(dǎo)致小鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)兩個可變剪接體表達持久下調(diào),長期給予抗抑郁治療可逆轉(zhuǎn)〔38〕。研究發(fā)現(xiàn),SD 母鼠孕期創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)模擬導(dǎo)致的子鼠基因表達異常與其甲基化水平不同有關(guān)〔39〕,表觀遺傳修飾可能是中醫(yī)情志、中藥調(diào)護的關(guān)鍵機制〔40〕。表觀遺傳具有可逆特性,在成年個體的神經(jīng)元中,DNA 甲基化狀態(tài)也是可逆轉(zhuǎn)的,此特性使之成為攻克復(fù)雜疾病的全新視角和重要機遇,成為防治糖尿病合并抑郁的重要突破口。

綜上,在“肝腎同源”理論基礎(chǔ)上,調(diào)節(jié)老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者“腦髓”中的海馬-HPA 可能是形神共養(yǎng)法的作用途徑及機制?；凇案文I同源”“肝腎同源于腦”理論和海馬-HPA 的相關(guān)性,以海馬-HPA 表觀遺傳學(xué)為研究切入點有望闡釋在“肝腎同源”指導(dǎo)下的形神共養(yǎng)法治療老年糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者的作用機制。