基于“腦腸交互”探討針灸治療功能性胃腸病的效應(yīng)機(jī)制

張 悅，徐枝芳，2，3，李亞男，姚開芳，陳志翰，郭 義，2，3△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)研究中心，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；3.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381)

功能性胃腸病(Functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs)是消化科常見的一類疾病，癥狀包括腹脹、腹瀉、便秘與腹痛等，呈慢性、復(fù)發(fā)性和組合性的特點(diǎn)。根據(jù)最新的Roma Ⅳ指南[1]，F(xiàn)GIDs可根據(jù)解剖位置、病理生理學(xué)和診斷學(xué)特點(diǎn)分為33類，較為常見的有功能性消化不良(Functional dyspepsia，F(xiàn)D)、腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)、功能性便秘、功能性腹瀉和大便失禁等，這些疾病在同一個(gè)患者身上也可能出現(xiàn)重疊。遺傳、心理、飲食、環(huán)境與炎癥等多因素交互作用導(dǎo)致了FGIDs。相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，該病在全球的發(fā)病率高達(dá)40%[2]，女性患者多于男性，其中20%～25%的患者有嚴(yán)重的消化系統(tǒng)癥狀，生活質(zhì)量顯著下降。同時(shí)，F(xiàn)GIDs患者存在不同程度的焦慮、抑郁情緒，給患者身心健康和社會(huì)生活都帶來極大的負(fù)面影響?，F(xiàn)今針對(duì)FGIDs的治療方法仍主要采用對(duì)癥治療和抗抑郁治療。因此，如何根治FGIDs及綜合治療其并發(fā)癥仍是世界醫(yī)學(xué)的難題。

腦腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)之間形成的雙向通路，是“腦腸交互”的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。通過腦腸軸，來自大腦的信號(hào)會(huì)影響胃腸感覺、運(yùn)動(dòng)與分泌方式以及腸道菌群；相反，胃腸神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌與腸道菌群信號(hào)也會(huì)影響大腦功能。FGIDs與腦腸軸功能紊亂關(guān)系密切。針灸是治療FGIDs的綠色安全療法，既往對(duì)其機(jī)制的研究大多聚焦于對(duì)單一靶器官的調(diào)節(jié)作用，或從神經(jīng)、內(nèi)分泌與免疫單方面闡釋針灸對(duì)腦腸軸紊亂的調(diào)節(jié)作用，不能完全闡明針灸治療FGIDs其復(fù)雜癥狀的內(nèi)在機(jī)制。因此，基于腦腸之間相互復(fù)雜作用探討針灸治療FGIDs的機(jī)制對(duì)針灸治療該疾病的機(jī)制及臨床研究至關(guān)重要。本研究擬從針灸治療FGIDs的臨床現(xiàn)狀、與FGIDs病理相關(guān)的“腦腸交互”障礙和針灸基于“腦-腸”整體治療功能性胃腸病的效應(yīng)機(jī)制3方面闡釋“針灸-腦腸交互-FGIDs”機(jī)理，以期為針灸的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 針灸治療功能性胃腸病的臨床研究現(xiàn)狀

針灸被認(rèn)為是治療胃腸道疾病的有效選擇，并作為FGIDs的一種補(bǔ)充和替代療法在全球廣泛應(yīng)用。1項(xiàng)1 075例的多中心、非劣效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明[3]，在8周的治療期間，電針雙側(cè)天樞、腹結(jié)和上巨虛穴能緩解慢性嚴(yán)重功能性便秘癥狀并提高患者生活質(zhì)量。與假針刺(非穴位淺刺)相比，取中脘、上脘、下脘、氣海、天樞、足三里、內(nèi)關(guān)、百會(huì)、神庭與印堂針刺治療4周能明顯緩解餐后窘迫綜合征患者癥狀，提高生活質(zhì)量，且治療效果可持續(xù)12周[4]。以上多中心、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)結(jié)果肯定了針灸治療FGIDs的療效及安全性。然而，根據(jù)GRADE評(píng)級(jí)，目前針灸治療FGIDs的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)大多質(zhì)量較低，主要原因有樣本量不足、盲法缺失及針灸治療方案具有異質(zhì)性和缺乏長期隨訪等[5]。因此，未來應(yīng)該進(jìn)行更多的多中心、隨機(jī)和雙盲的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為針灸治療FGIDs的有效性和安全性提供更強(qiáng)有力的證據(jù)。

2 與功能性胃腸病病理相關(guān)的“腦腸交互”障礙

“腦腸交互”是腦-腸雙向通信的動(dòng)態(tài)交流過程，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)投射和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑精細(xì)調(diào)控胃腸功能，胃腸神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌信號(hào)與腸道菌群信號(hào)反饋影響中樞對(duì)消化道信號(hào)的處理。中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常會(huì)引起與之關(guān)系密切的腸神經(jīng)系統(tǒng)功能改變，反之亦然，這被稱為“腦腸交互障礙”，現(xiàn)有證據(jù)表明FGIDs由“腦腸交互障礙”引起，其機(jī)制涉及中樞(心理應(yīng)激)和外周(胃腸粘膜炎癥、腸道菌群紊亂和內(nèi)臟超敏反應(yīng))方面[1]。

根據(jù)FGIDs的生物-心理-社會(huì)模型，心理社會(huì)因素被認(rèn)為是FGIDs的重要致病因素之一。腦腸軸為心理應(yīng)激誘導(dǎo)胃腸功能紊亂提供了自主神經(jīng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)兩條中樞至消化道的下行傳出通路，胃腸功能受自主神經(jīng)支配，心理應(yīng)激導(dǎo)致交感神經(jīng)張力增加、迷走神經(jīng)張力降低[6]，自主神經(jīng)功能紊亂引發(fā)FGIDs消化道癥狀，如吞咽困難、便秘和腹瀉等；另一條關(guān)鍵通路是HPA軸，在心理應(yīng)激狀態(tài)下[7]，中樞調(diào)節(jié)下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(Corticotropin-releasing factor，CRF)，激活CRF信號(hào)通路引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，增加腸上皮通透性。此外，“腦腸交互障礙”會(huì)導(dǎo)致血管活性腸肽(Vasoactive intestinal peptide，VIP)、P物質(zhì)(Substance P,SP)與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等神經(jīng)肽過度分泌。腸道免疫系統(tǒng)包含多種免疫細(xì)胞，如肥大細(xì)胞能夠表達(dá)多種受體響應(yīng)來自中樞神經(jīng)的激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的刺激，激活的肥大細(xì)胞脫顆粒會(huì)進(jìn)一步釋放大量炎性因子、5-HT、組胺與蛋白酶，加重炎癥并激活腸神經(jīng)元引起痛覺過敏[8]。腸道免疫微環(huán)境失衡可能更易于有害菌的定植，造成腸道菌群紊亂——表現(xiàn)為有益菌數(shù)量減少，有害菌數(shù)量增加。有害菌群的代謝產(chǎn)物可直接作用于腸神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或腸免疫細(xì)胞加重炎癥和疼痛信號(hào)傳導(dǎo)[9]。此外，急性胃腸感染后部分患者腸黏膜仍存在的慢性炎癥也是誘導(dǎo)FGIDs發(fā)病的因素之一，感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL-1β與細(xì)菌內(nèi)毒素會(huì)穿過血腦屏障，影響下丘腦CRF神經(jīng)元并激活HPA軸[10]，導(dǎo)致胃腸功能紊亂。

胃腸感覺神經(jīng)元上的傷害性感受器被類胰蛋白酶、組胺、前列腺素、ATP、腺苷與炎性因子等炎癥信號(hào)反復(fù)激活[11]，導(dǎo)致其敏感度和反應(yīng)性增加，引發(fā)FGIDs“外周痛覺敏化”。感覺神經(jīng)元上的G蛋白偶聯(lián)受體激活導(dǎo)致瞬時(shí)受體電位離子通道(Transient receptor potential ion channel,TRP)的開放與敏化。TRPV1的激活引發(fā)局部CGRP、SP等神經(jīng)肽釋放，從而放大疼痛信號(hào)；TRPV4的激活誘導(dǎo)ATP胞吐并作用于黏膜下神經(jīng)的ATP受體導(dǎo)致內(nèi)臟感覺神經(jīng)元持續(xù)激活[12]。此外，TRP通道還能夠直接檢測(cè)并對(duì)機(jī)械、溫度及化學(xué)刺激做出反應(yīng)，F(xiàn)GIDs常常表現(xiàn)為胃腸對(duì)機(jī)械擴(kuò)張、溫度、食物及環(huán)境(炎癥、腸道菌群)刺激的敏感度增加，這與TRP通道的敏化相關(guān)。傷害性信號(hào)從腸道傳入中樞，谷氨酸、γ-羥基丁酸與甘氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)了中樞敏化過程，首先敏化的部位是脊髓背角，脊髓背角匯聚內(nèi)臟疼痛信號(hào)，此部位的敏化不僅會(huì)導(dǎo)致其對(duì)胃腸道的傷害性信號(hào)反應(yīng)性增強(qiáng)、腦干及丘腦相關(guān)核團(tuán)興奮性增加，還會(huì)導(dǎo)致感覺神經(jīng)元對(duì)軀體其他刺激反應(yīng)增加，引起牽涉痛[13]。腦區(qū)的功能異常也是內(nèi)臟超敏反應(yīng)發(fā)展和維持的重要因素之一。有研究表明，IBS患者對(duì)直腸擴(kuò)張和疼痛的腦激活區(qū)域與健康人有所不同[14]，且情緒和內(nèi)臟感覺加工相關(guān)的腦區(qū)也有明顯結(jié)構(gòu)和功能連接性的改變[15]。慢性疼痛引發(fā)的不良情緒可能進(jìn)一步加重FGIDs患者病情，造成惡性循環(huán)。因此，如何糾正“腦腸交互障礙”是治療FGIDs的關(guān)鍵。

3 針灸通過“腦腸交互”治療功能性胃腸病的效應(yīng)機(jī)制

3.1 針灸對(duì)腦腸軸相關(guān)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用機(jī)制

針灸的作用特點(diǎn)是通過激發(fā)或誘導(dǎo)體內(nèi)的固有調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)(Neuro-endocrine-immunity net work，NEI)，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。針刺信號(hào)在中樞經(jīng)過復(fù)雜整合后，可激發(fā)自主神經(jīng)通路、HPA軸調(diào)節(jié)下游免疫網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)節(jié)FGIDs患者胃腸穩(wěn)態(tài)，恢復(fù)其胃腸功能。

3.1.1 通過交感神經(jīng)脊髓反射抑制胃運(yùn)動(dòng) 早期研究表明，針刺腹部穴位如氣戶、梁門及氣海能通過激活胃交感神經(jīng)分支傳出神經(jīng)活動(dòng)抑制胃運(yùn)動(dòng)[16-17]。

3.1.2 通過迷走-胃腸投射系統(tǒng)促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng) 電針足三里穴能夠通過增加迷走神經(jīng)活性，抑制由迷走神經(jīng)膽堿能神經(jīng)元介導(dǎo)的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，進(jìn)而改善FD大鼠的胃運(yùn)動(dòng)延遲。此外，電針刺激四肢(曲池、上巨虛與足三里)、背部(胃俞)和腹部(天樞)穴位均能通過激活膽堿能通路促進(jìn)遠(yuǎn)端結(jié)腸運(yùn)動(dòng)[18]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，電針足三里穴通過抑制迷走神經(jīng)背核中突觸前μ-阿片受體表達(dá)，增強(qiáng)了N-甲基-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)介導(dǎo)的突觸傳遞，進(jìn)而增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動(dòng)[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)[20]，電針胃俞同樣增加了NMDAR介導(dǎo)的迷走神經(jīng)背核突觸傳遞，促進(jìn)了胃運(yùn)動(dòng)，這提示迷走神經(jīng)主要介導(dǎo)了針刺促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)過程，且該過程可能具有相同的中樞內(nèi)機(jī)制。

3.1.3 通過迷走神經(jīng)-免疫途徑抗炎 電針足三里穴能夠抑制迷走神經(jīng)背核膽堿能神經(jīng)元中的γ-氨基丁酸A型受體表達(dá)，從而刺激迷走神經(jīng)活動(dòng)，上調(diào)腸肌中乙酰膽堿(Acetylcholine，Ach)、α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChR)表達(dá)水平，巨噬細(xì)胞等合成和分泌細(xì)胞因子的細(xì)胞上Ach與α7nAChR結(jié)合后通過激活JAK/STAT信號(hào)通路抑制炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的釋放，減輕胃腸炎癥反應(yīng)[21]。

3.1.4 通過糾正HPA軸功能紊亂緩解內(nèi)臟超敏反應(yīng) 急性精神壓力狀態(tài)下，F(xiàn)GIDs患者的HPA軸常表現(xiàn)為過度激活狀態(tài)，CRF、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)顯著升高[22]。研究表明，艾灸命門穴能夠降低IBS大鼠血清中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)、ACTH與皮質(zhì)酮含量[23]。電針天樞足三里、三陰交與太沖穴可降低IBS大鼠下丘腦中CRH及其受體CRH-1R在下丘腦中的表達(dá)，恢復(fù)下丘腦CRH至正常水平，同時(shí)降低胃腸黏膜中CRH-1R表達(dá)[24]。

3.2 針灸對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

針灸能夠有效調(diào)節(jié)IBS大鼠模型腸道失衡，增加腸道微生物多樣性及有益菌豐度，降低有害菌豐度[25-27]。進(jìn)一步研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)炎性小體-6(Nod-like receptors 6，NLRP6)可能是針灸調(diào)節(jié)腸道菌群的關(guān)鍵靶點(diǎn)。NLRP6在腸道中高度表達(dá)，一方面其能通過抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中核因子NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)傳導(dǎo)通路，下調(diào)炎性因子表達(dá)進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)；另一方面其能夠通過促進(jìn)抗菌肽分泌，參與塑造腸道菌群-宿主互作界面，調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)。Bao CH等發(fā)現(xiàn)[28]，艾灸足三里、天樞穴能夠增加IBS模型大鼠腸組織中NLRP6的表達(dá)，降低大腸桿菌豐度，升高乳酸桿菌、雙歧桿菌和普拉梭菌數(shù)量，同時(shí)降低白介素-18(IL-18)等炎癥因子表達(dá)，抑制腸道炎癥。然而，NLRP6是否介導(dǎo)針刺調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

3.3 針灸對(duì)功能性胃腸病痛覺敏化的調(diào)節(jié)作用機(jī)制

針灸能夠緩解FGIDs引起的腹痛和牽涉痛，在其外周機(jī)制方面，針灸一方面通過影響腸神經(jīng)元——免疫細(xì)胞互作改善腸道微環(huán)境，抑制傷害性信號(hào)產(chǎn)生，改善FGIDs內(nèi)臟超敏反應(yīng)。艾灸或電針雙側(cè)上巨虛穴可降低結(jié)腸中肥大細(xì)胞數(shù)量及肥大細(xì)胞脫顆粒率[29]，下調(diào)肥大細(xì)胞TLR4表達(dá)[30]。TLR4表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中，并通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的合成和釋放[31]。因此，抑制其活化能夠降低結(jié)腸炎性因子水平，緩解IBS大鼠的內(nèi)臟高敏感性。此外，電針足三里穴可抑制TLR4/髓樣分化因子88(MyD88)通路降低結(jié)腸組織M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)，上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)結(jié)腸巨噬細(xì)胞中NLRP3/IL-1β，抑制結(jié)腸及血清中IL-6、IL-12、IL-17、TNF-α和血清干擾素-γ(IFN-γ)等促炎因子表達(dá)，減輕腸道炎癥[32]。另一方面，針灸能夠通過抑制關(guān)鍵神經(jīng)肽SP、降鈣素相關(guān)基因肽(CGRP)及5-HT等表達(dá)[33]，抑制痛覺信號(hào)傳導(dǎo)。

中樞水平，艾灸天樞、上巨虛穴能夠降低脊髓背角中NR1和NR2B的表達(dá)，抑制興奮性谷氨酸鹽與NMDA受體結(jié)合，減少激活的鈉離子通道數(shù)量，從而抑制蛋白激酶C調(diào)節(jié)區(qū)功能，抑制中樞痛覺傳導(dǎo)過程[34]。進(jìn)一步細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)研究發(fā)現(xiàn)電針足三里、上巨虛穴能夠抑制脊髓背角中P2Y1受體及其下游PKC和ERK 1/2的磷酸化，進(jìn)一步抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性[35]，減輕神經(jīng)炎癥，抑制脊髓水平痛覺信號(hào)傳導(dǎo)，從而緩解IBS大鼠內(nèi)臟超敏反應(yīng)。

4 小結(jié)

腦腸軸是針灸調(diào)動(dòng)多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，現(xiàn)有研究已經(jīng)證明，針灸能夠激活迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)，雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)；激活膽堿能抗炎通路作用于免疫細(xì)胞，抑制腸道炎癥；調(diào)節(jié)HPA軸，抑制內(nèi)臟超敏反應(yīng)；同時(shí)可糾正腸道菌群失衡，改善腸道微環(huán)境；并經(jīng)多條途徑抑制FGIDs的痛覺敏化。以上機(jī)制提示針灸能夠通過調(diào)節(jié)腦腸軸交流環(huán)路中多個(gè)作用靶點(diǎn)改善FGIDs的相關(guān)病理進(jìn)程和癥狀。此外，研究證實(shí)針刺不同部位腧穴可激活不同自主神經(jīng)通路雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，去年發(fā)表在《Neuron》上的1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[36]，后肢區(qū)域的低強(qiáng)度電針會(huì)驅(qū)動(dòng)迷走神經(jīng)-腎上腺軸，產(chǎn)生依賴于NPY+腎上腺嗜鉻細(xì)胞的全身抗炎作用，而腹部高強(qiáng)度的電針通過脊髓交感神經(jīng)軸激活NPY+脾去甲腎上腺素能神經(jīng)元抗炎，這些研究在一定程度上揭示了針灸驅(qū)動(dòng)不同自主神經(jīng)通路調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、抗炎的穴位特異性和強(qiáng)度依賴性，胃腸道運(yùn)動(dòng)功能紊亂和腸道炎癥是FGIDs的顯著病理特點(diǎn)之一，進(jìn)一步探索自主神經(jīng)在針灸治療FGIDS中的作用將有助于針對(duì)FGIDs的復(fù)雜癥狀優(yōu)化臨床治療方案。目前，對(duì)FGIDs病理機(jī)制的研究已有卓越進(jìn)展，針灸調(diào)節(jié)“腦腸交互”過程，如“針刺-神經(jīng)-免疫”機(jī)制也已取得初步進(jìn)展，但要闡明針灸調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、HPA軸與免疫細(xì)胞和腸道菌群之間的上下游關(guān)系或可能產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，仍需深入研究。因此，未來基于“腦腸交互”復(fù)雜作用，系統(tǒng)整體地把握針灸作用機(jī)制將有助于最大發(fā)揮針灸效應(yīng)，提高針灸治療FGIDs的臨床療效。