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    前胡與紫花前胡的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

    2022-02-14 03:16:56宋芷琪田琨宇張會(huì)永
    中草藥 2022年3期
    關(guān)鍵詞:紫花香豆素白花

    宋芷琪,李 斌,田琨宇,洪 霖,吳 威*,張會(huì)永, 4*

    前胡與紫花前胡的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

    宋芷琪1,李 斌2#,田琨宇1,洪 霖3,吳 威3*,張會(huì)永1, 4*

    1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽(yáng) 110847 2. 大連醫(yī)科大學(xué),遼寧 大連 116044 3. 珠??萍紝W(xué)院,廣東 珠海 519041 4. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽(yáng) 110032

    前胡和紫花前胡分別為傘形科植物白花前胡與紫花前胡的干燥根,為臨床常用中藥材,二者均含有香豆素類、黃酮類、揮發(fā)油類等多種化學(xué)成分,其中白花前胡活性成分以角型吡喃香豆素類化合物為主,而紫花前胡所含活性成分以線型呋喃香豆素為主?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,白花前胡主要具有抗心衰、降血壓、抗心肌缺血等藥理活性,而紫花前胡抗腫瘤、抗凝血作用更佳。雖在《中國(guó)藥典》2020年版白花前胡和紫花前胡的功能主治描述相同,但從現(xiàn)代藥學(xué)對(duì)2種前胡化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展來(lái)看,二者之間存在明顯差異,故對(duì)白花前胡和紫花前胡的化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié),以期對(duì)2種常用前胡藥材的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及深入藥效學(xué)機(jī)制研究提供參考。

    白花前胡;紫花前胡;香豆素;抗心衰;降血壓;抗凝血;抗癌

    前胡為傳統(tǒng)中藥材,始載于《名醫(yī)別錄》。文中言“前胡:味苦,微寒,無(wú)毒。主治痰滿,胸肋中痞,心腹結(jié)氣,風(fēng)頭痛,去痰實(shí)下氣。治傷寒寒熱,推陳致新,明目,益精”[1]。后《本草圖經(jīng)》《本草綱目》等歷代本草及《中國(guó)藥典》(下簡(jiǎn)稱《藥典》)均有記載。前胡于1963年首次收錄于《中國(guó)藥典》中,其基原植物為傘形科植物白花前胡Dunn或紫花前胡(Miq.) Maxim的干燥根[2],在《中國(guó)藥典》2005年版中,僅納入白花前胡為前胡的植物來(lái)源[3]。而后紫花前胡作為一味新增藥材納入《中國(guó)藥典》2010年版[4]并延續(xù)至《中國(guó)藥典》2020年版中[5]。前胡性味苦、辛,微寒,歸肺經(jīng),具有降氣化痰、散風(fēng)清熱的功效,常用于治療痰熱喘滿,咯痰黃稠,風(fēng)熱咳嗽痰多等證?!吨袊?guó)藥典》2020年版中對(duì)白花前胡與紫花前胡功效及主治描述相同,但現(xiàn)代研究表明白花前胡與紫花前胡中所含化學(xué)成分及藥理作用卻不盡相同。故本文對(duì)白花前胡和紫花前胡的化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行系統(tǒng)綜述,以期對(duì)2種前胡的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及深入藥效學(xué)機(jī)制研究提供參考。

    1 化學(xué)成分

    1.1 香豆素類

    前胡中含有香豆素類、黃酮類以及揮發(fā)油類等多種化學(xué)成分,香豆素類為其主要成分,可分為簡(jiǎn)單香豆素、呋喃香豆素以及吡喃香豆素3類。呋喃香豆素和吡喃香豆素因異戊烯基與香豆素母核成環(huán)后稠合方式的不同,又可以分為線型和角型兩類。白花前胡與紫花前胡都含有線型和角型香豆素,但其中所含化合物結(jié)構(gòu)特征及含量均有差異。本文歸納總結(jié)共得到116個(gè)香豆素類化合物,其中簡(jiǎn)單香豆素14個(gè),呋喃香豆素37個(gè),吡喃香豆素65個(gè)。

    1.1.1 簡(jiǎn)單香豆素類 1989年,Okuyama等[6]最先在白花前胡中發(fā)現(xiàn)了2種簡(jiǎn)單香豆素類化合物,分別為skimmin和scopolin。迄今,從白花前胡中已發(fā)現(xiàn)11個(gè)簡(jiǎn)單香豆素類化合物。紫花前胡中共發(fā)現(xiàn)4個(gè)簡(jiǎn)單香豆素類化合物,其中東莨菪內(nèi)酯(scopoletin)為白花前胡與紫花前胡共有的化學(xué)成分。具體信息見表1。

    表1 白花前胡與紫花前胡中的簡(jiǎn)單香豆素類化合物

    Table 1 Simple coumarin compounds from and

    編號(hào)化合物名稱來(lái)源文獻(xiàn) 1傘形花內(nèi)酯(umbelliferone)A7 2異莨菪亭(isoscopoletin)A7 3東莨菪內(nèi)酯(scopoletin)A、B8-9 4東莨菪苷(scopolin)A6 5前胡醇[(?)-peucedanol]A10 6甲氧基歐芹酚(osthole)B11 7花椒素(suberosin)B12 8茵芋苷(skimmin)A6 9洋芫荽茵芋苷(apiosylskimmin)A13 10異秦皮啶(isofraxidin)A13 11ostruthinB14 12hymexelsinA13 138-carboxy-7-hydroxy coumarinA13 14eleutheroside B1A15

    A-白花前胡 B-紫花前胡,下同

    A-B-, same as below

    1.1.2 呋喃香豆素類 孔令義課題組[8-10]自90年代起對(duì)前胡的活性成分進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究,結(jié)果表明香豆素為白花前胡與紫花前胡的主要活性成分,但所含的香豆素類型卻不相同。到目前為止,已從白花前胡中發(fā)現(xiàn)19個(gè)線型呋喃香豆素以及6個(gè)角型呋喃香豆素,從紫花前胡中共獲得13個(gè)線型呋喃香豆素及7個(gè)角型呋喃香豆素,其中有8個(gè)呋喃香豆素為白花前胡與紫花前胡二者共有,見表2。

    1.1.3 吡喃香豆素類 白花前胡的主要活性成分為角型吡喃香豆素,其中以白花前胡甲素含量最高,由陳政雄等[28]于1979年首次發(fā)現(xiàn),該團(tuán)隊(duì)還同時(shí)發(fā)現(xiàn)了其他3種角型吡喃香豆素,分別為白花前胡乙素、白花前胡丙素以及白花前胡丁素。截至目前,從白花前胡中共發(fā)現(xiàn)了42個(gè)角型吡喃香豆素和6個(gè)線型吡喃香豆素,紫花前胡中共有6個(gè)角型吡喃香豆素和17個(gè)線型吡喃香豆素,見表3。

    表2 白花前胡與紫花前胡中的呋喃香豆素類化合物

    Table 2 Furanocoumarin compounds fromand

    香豆素類主要成分的結(jié)構(gòu)式見圖1。

    1.2 其他類

    白花前胡與紫花前胡中除香豆素類化合物,還含有黃酮類、脂肪酸類、苯甲酸類以及甾體類等成分。2012年張村等[52]在白花前胡中首次發(fā)現(xiàn)了黃酮類化合物4-1-benzopyran-4-one,5-hydroxy-6-methoxy-2-phenyl- 7-α-glucuronyl methyl ester和4-1-benzopyran-4- one, 5-hydroxy-6-methoxy-2-phenyl-7-α--glucuronyl acid。白花前胡與紫花前胡中揮發(fā)油含量也較高,其中以烷烴、酯、酮、倍半萜為主,現(xiàn)已鑒定的成分有百余種[53-56]。具體信息見表4,結(jié)構(gòu)式見圖2。

    2 藥理作用

    根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版中記載,白花前胡和紫花前胡均具有降氣化痰、散風(fēng)清熱的作用,主要用于治療痰熱喘滿、咯痰黃稠、風(fēng)熱咳嗽痰多等癥。雖白花前胡與紫花前胡所含化學(xué)成分不同,但主要活性成分均為香豆素類化合物?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明香豆素類化合物具有抗凝血、抗氧化、抗菌、抗癌、抗炎等多方面的藥理活性[59]。

    表3 白花前胡與紫花前胡中的吡喃香豆素類化合物

    Table 3 Pyranocoumarin compounds fromand

    表4 白花前胡與紫花前胡中的其他類化合物

    Table 4 Other constituents from P. praeruptorum and P. decursivum

    編號(hào)化合物名稱來(lái)源文獻(xiàn) 1174H-1-benzopyran-4-one,5-hydroxy-6-methoxy-2-phenyl-7-O-α-D-glucuronyl methyl esterA52 1184H-1-benzopyran-4-one,5-hydroxy-6-methoxy-2-phenyl-7-O-α-D-glucuronyl acidA52 119丹參酮I(tanshinone I)A46 120丹參酮IIA(tanshinone IIA)A46 1219,10-dihydrophenanthrinic acidA57 122β-谷甾醇(β-sitosterol)A、B9, 16 123Pd-saponin-IB58 124Pd-saponin-IIB58 125Pd-saponin-IIIB58 126Pd-saponin-IVB58 127Pd-saponin-VB58 128胡蘿卜苷(daucosterol)A、B9-10 129阿魏酸(ferulic acid)B11 130香草酸(vanillic acid)A21 131沒食子酸(gallic acid)A21 132深黃水芹酮(crocatone)B12 133二十四烷酸(tetracosanoic acid)A18 1342,6-二甲基喹啉(2,6-dimethyl quinoline)A18 135腺苷(adenoside)A15 136ostenolB12 137白花前胡苷(baihuaqianhuoside)A22 138丁酸(butyric acid)A15 139棕櫚酸(palmitic acid)A18 140半乳糖醇(galactitol)A10 141(?)-sclerodinA18 142acetylatractylodinolA46 143α-D-glucopyranose-1-hexadecanoateA15 144D-mannitol monohexadecanoateA15

    2.1 祛痰平喘作用

    前胡在《中藥學(xué)》中歸為化痰止咳平喘藥,臨床上常用于治療咳嗽痰多等癥。劉元等[60]和孟憲麗等[61]將酚紅溶液注射入小鼠腹腔,以光密度表達(dá)酚紅溶液濃度,結(jié)果表明白花前胡和紫花前胡均可增加酚紅排泌量,并且采用毛細(xì)玻管排痰法研究發(fā)現(xiàn)紫花前胡與白花前胡均具有祛痰作用,而紫花前胡優(yōu)后關(guān)福蘭等[64]進(jìn)一步探究白花前胡甲素對(duì)高鉀及乙酰膽堿誘發(fā)的家兔氣管平滑肌預(yù)收縮有較強(qiáng)的松馳作用,對(duì)高鉀所致收縮的抑制效果更為明顯,表明白花前胡具有平喘作用。張村等[65]通過(guò)小鼠祛痰酚紅法、氨水噴霧致咳法以及豚鼠磷酸組胺噴霧致喘法,發(fā)現(xiàn)白花前胡蜜炙前后均能增加小鼠酚紅排泌量,并且對(duì)氨水引起的小鼠咳嗽有抑制作用,進(jìn)而說(shuō)明白花胡具有祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘作用,而蜜炙后的白花前胡作用更加明顯。熊友誼等[66]發(fā)現(xiàn)紫花前胡同樣具有平喘作用,其團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)雌性BALB/c小鼠ip卵白蛋白,加以霧化吸入卵白蛋白模仿人類的哮喘模型,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明紫花前胡苷能顯著降低氣道阻力,并且下調(diào)白介素-4、白介素- 5、白介素-13細(xì)胞等炎性因子的表達(dá),還可以抑制P65的核轉(zhuǎn)位及磷酸化影響核因子-κB通路,從而發(fā)揮平喘抗炎作用。

    2.2 對(duì)心血管的影響

    2.2.1 抗心衰及抗心律失常作用 吳欣等[67]研究發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素具有抑制離體豚鼠心房的自律性和氯化鈣正性頻率的作用,在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可增加心肌肥厚患者的心肌舒張振幅時(shí)間指數(shù)并且提高射頻波相對(duì)振幅,表明白花前胡丙素對(duì)肥厚心肌的順應(yīng)性具有一定的改善作用,其作用機(jī)制可能是通過(guò)拮抗Ca2+實(shí)現(xiàn)。Kozawa團(tuán)隊(duì)[68]早在1980年最先發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素可以抑制K+刺激引起的豚鼠結(jié)腸收縮,因而推測(cè)白花前胡甲素具有阻止Ca2+流入的活性。常天輝等[69]通過(guò)多導(dǎo)記錄儀同步連續(xù)觀測(cè)發(fā)現(xiàn)白花前胡水醇提取液可立即制止氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常的發(fā)作,且抗心律失常的時(shí)間可持續(xù)(8.50±5.01)min。在此基礎(chǔ)上,該團(tuán)隊(duì)[70]通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素可使鈣電流峰值變小,并且呈濃度相關(guān)性,提示白花前胡甲素抗心律失常作用可能是通過(guò)對(duì)鈣電流的阻斷作用。而由于心室肌動(dòng)作電位平臺(tái)期的形成有Ca2+內(nèi)流和K+外流同時(shí)存在,所以該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證白花前胡甲素是否對(duì)K+外流存在影響。同樣利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素能促進(jìn)K+通道開放,以劑量依賴的方式增加遲發(fā)性外向鉀離子電流,從而抑制心律失常[71]。除此之外,吳曉冬等[72]發(fā)現(xiàn)白花前胡素E對(duì)氯化鉀引起的離體兔主動(dòng)脈條收縮有選擇性的抑制作用,還可以抑制右心房自發(fā)性收縮節(jié)律和腎上腺素誘發(fā)的異位自律性,提示白花前胡素E可能具有抗心衰和抗心律失常的作用。

    圖1 白花前胡與紫花前胡中香豆素類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

    圖2 白花前胡與紫花前胡中其他類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

    2.2.2 抗心肌缺血及保護(hù)心肌作用 常天輝等[40, 73-75]以結(jié)扎麻醉開胸貓左冠狀動(dòng)脈前降支誘發(fā)急性心肌梗塞為模型,發(fā)現(xiàn)白花前胡醇提物可增加冠脈流量,降低冠脈阻力、心肌耗氧量和心肌氧攝取率等指標(biāo),并且同時(shí)降低心肌缺血時(shí)血清中乳酸脫氫酶、肌酸激酶及其同功酶的活性和心肌梗死面積,呈劑量依賴趨勢(shì)。基于此,該團(tuán)隊(duì)[76-78]利用大鼠在體心肌缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素能改善缺血再灌注所致的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷,并且可增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,減少白介素-6水平及B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,BAX)蛋白的表達(dá),提示白花前胡醇提物及白花前胡甲素可抗心肌缺血再灌注損傷,對(duì)心肌具有一定的保護(hù)作用。劉小葉等[79]同樣通過(guò)結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支建立心肌缺血再灌注損傷模型,研究發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素同樣可以增加SOD活性,減少M(fèi)DA表達(dá),并與劑量呈正相關(guān),表明白花前胡丙素可以通過(guò)抗氧化損傷對(duì)心肌缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用。林娜等[80]采用大鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫心肌炎模型,發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素能增加巢蛋白表達(dá),緩解心肌組織的炎性改變,同時(shí)降低血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶值,從而起到保護(hù)心肌作用。

    在細(xì)胞層面上,涂乾等[81-84]體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)白花前胡醇提物可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子c-Jun蛋白的表達(dá),縮小肥大心肌細(xì)胞表面積,降低肥大心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)含量與心房鈉尿肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)的表達(dá),上調(diào)心肌細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá),從而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用,并且遏制肥大心肌細(xì)胞的心衰惡化進(jìn)程。陳開祥等[85]通過(guò)培養(yǎng)乳鼠細(xì)胞的缺氧復(fù)氧模型來(lái)模擬缺血再灌注損傷模型,發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素能降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,并且減少細(xì)胞凋亡,表明白花前胡丙素對(duì)缺氧復(fù)氧損傷后的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。該團(tuán)隊(duì)[86]進(jìn)一步探究其機(jī)制,發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可以減輕心肌細(xì)胞模擬缺氧再灌注時(shí)的Ca2+超載,從而緩解缺氧再灌注對(duì)心肌細(xì)胞的損傷。除此之外,鄭皓等[87]發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可以保護(hù)Na2S2O4和H2O2損傷的心肌細(xì)胞,降低心肌細(xì)胞死亡率,同時(shí)抑制心肌細(xì)胞受損時(shí)乳酸脫氫酶(lactase dehyarogenase,LDH)的釋放,并且對(duì)正常的心肌細(xì)胞無(wú)影響,表明白花前胡丙素可能通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

    2.2.3 降血壓作用

    (1)改善原發(fā)性高血壓:饒曼人等[88]通過(guò)自發(fā)性高血壓大鼠模型(spontaneously hyertensive rat,SHR)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可抑制血管中膜層增厚,維持細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i穩(wěn)態(tài),從而抑制血管收縮。除此之外,白花前胡丙素還可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞釋放一氧化氮(nitric oxide,NO),進(jìn)一步擴(kuò)張血管,降低血壓。周四桂等[89]以SHR為模型,采用光電比色法測(cè)定心肌組織ATP酶活性發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可增加單位質(zhì)量心肌組織ATP酶含量,但對(duì)酶與底物ATP的親和力無(wú)影響,從而抑制高血壓的進(jìn)展。汪文杰等[90-93]同樣利用SHR模型,發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可降低大鼠尾動(dòng)脈收縮壓,減輕心肌細(xì)胞肌絲排列紊亂現(xiàn)象,改善線粒體破壞程度及間質(zhì)纖維化,并進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素還可上調(diào)SHR心肌肌漿網(wǎng)受磷蛋白的基因表達(dá),以此逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),改善心臟質(zhì)量指數(shù)和左室質(zhì)量指數(shù)。

    (2)改善腎性高血壓:季勇等[94]以腎性高血壓左室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)大鼠為模型發(fā)現(xiàn)白花前胡浸膏能減少LVH大鼠左心室肌線粒體和尾動(dòng)脈條的鈣含量,提示白花前胡浸膏的有效成分可阻滯細(xì)胞外鈣內(nèi)流,降低外周血管阻力以達(dá)到擴(kuò)張冠脈、降低血壓的作用。吳冬梅[95]采用兩腎一夾法造腎性高血壓大鼠模型,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可以降低腎性高血壓大鼠血壓,并且降低腎性高血壓大鼠尾動(dòng)脈對(duì)氯化鉀和去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)所致收縮的反應(yīng)性,提示白花前胡丙素可能通過(guò)松弛血管平滑肌作用而降低血壓。除此之外,郭永強(qiáng)等[96]發(fā)現(xiàn)白花前胡乙素也可以降低腎性高血壓大鼠血壓,用藥15 d后收縮壓比給藥前降低了28%。饒曼人等[88, 97]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素對(duì)腎性高血壓大鼠模型(renal hypertensive rats,RHR)主動(dòng)脈肥厚具有抑制作用,并且可以降低主動(dòng)脈環(huán)對(duì)氯化鉀量效反應(yīng)敏感性,表明白花前胡丙素通過(guò)逆轉(zhuǎn)左室肥厚,使血管松弛而降低血壓。該團(tuán)隊(duì)[98-99]進(jìn)一步探究,發(fā)現(xiàn)白花前胡香豆素組分可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)RHR左室肥厚,減少心肌細(xì)胞內(nèi)鈣含量,增加ATP酶活性,并且可以改善LVH大鼠心臟舒張功能,降低心肌膠原含量,從而降低血壓。周四桂等[89, 100]采用兩腎一夾RHR模型發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可以增加K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶活力,升高酶的最大反應(yīng)速度,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明白花前胡丙素給藥4周時(shí)大鼠的收縮壓下降23.2%,給藥9周后收縮壓降至空白組水平,提示白花前胡丙素不僅可以通過(guò)調(diào)節(jié)心肌ATP酶活力改善心臟功能,還可以通過(guò)改善心臟收縮功能起到降血壓的作用。

    (3)改善肺動(dòng)脈高壓:趙乃才等[101]通過(guò)犬低氧性肺動(dòng)脈高壓模型發(fā)現(xiàn)白花前胡石油醚提取物可以降低靜息狀態(tài)下肺動(dòng)脈平均壓(pulmonary arterial mean pressure,PAMP)、平均血壓和舒張期血壓,同時(shí)降低低氧所引起的肺總阻力以及體循環(huán)總阻力升高,表明白花前胡石油醚提取物能減少低氧引起的肺血管阻力增加和肺動(dòng)脈壓升高??到〉萚102]對(duì)10名慢阻肺繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者,采用右心漂浮導(dǎo)管的實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)白花前胡水煎液可以降低總外周血管阻力(total peripheral vascular resistance,TPVR)和PAMP,提示白花前胡水煎液可能是通過(guò)主動(dòng)擴(kuò)張肺血管而降低肺血管阻力。席思川等[103]利用缺氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型發(fā)現(xiàn)白花前胡提取液可以降低右心室收縮壓和右心室肥大指數(shù),表明白花前胡提取液有降低肺動(dòng)脈壓力的作用。除此之外,王秋月等[104-105]通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白花前胡提取物可以降低慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓患者的PAMP、TPVR以及肺血管阻力,同時(shí)降低血漿內(nèi)皮素-1的水平,提示白花前胡提取物可能通過(guò)降低內(nèi)皮素-1的合成或分泌降低肺動(dòng)脈高壓。王懷良等[106-110]采用野百合堿誘導(dǎo)的慢性炎癥性肺動(dòng)脈高壓大鼠為模型,發(fā)現(xiàn)白花前胡提取物可以抑制肺動(dòng)脈壓升高,減少血管壁厚度,增加血管內(nèi)徑,提示白花前胡提取物能通過(guò)改善肺微循環(huán),降低野百合堿誘導(dǎo)的慢性炎癥性肺動(dòng)脈高壓。除上述體內(nèi)實(shí)驗(yàn)外,白花前胡甲素在體外實(shí)驗(yàn)當(dāng)中也被證實(shí)具有降低肺動(dòng)脈高壓的作用。徐磊等[111]采用雙波長(zhǎng)測(cè)定法,發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素可以減少大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中基礎(chǔ)鈣的含量,同時(shí)抑制鈣池操縱性鈣內(nèi)流,表明白花前胡甲素可能是通過(guò)控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,改善肺動(dòng)脈高壓。熊璐琪等[112]通過(guò)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素可上調(diào)Kv1.5和Kv2.1 mRNA的表達(dá),維持細(xì)胞膜電位的平衡,進(jìn)而改善肺動(dòng)脈高壓。在離體實(shí)驗(yàn)中也表明白花前胡具有降血壓的作用。Rao等[113]在離體豬冠狀動(dòng)脈條及豚鼠左心房研究中發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素和白花前胡素E可以通過(guò)抑制鈣離子進(jìn)入平滑肌細(xì)胞,降低豬冠狀動(dòng)脈和豚鼠左心房的收縮作用。該團(tuán)隊(duì)[67, 114]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可以抑制5-羥色胺誘導(dǎo)的依外鈣性收縮,從而舒張血管、降低血壓,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素在控制流量與壓力情況下,降低錐動(dòng)脈阻力作用最強(qiáng),呈劑量依賴性降低血壓,推測(cè)其降壓作用可能是通過(guò)降低外周阻力實(shí)現(xiàn)的[97]。康健等[115]以人離體肺動(dòng)脈環(huán)為標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)白花前胡石油醚萃取物對(duì)NE預(yù)收縮的人肺動(dòng)脈環(huán)有舒張作用,可使原張力下降25%。該團(tuán)隊(duì)[116]進(jìn)一步以兔離體肺動(dòng)脈環(huán)為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)白花前胡水煎劑與石油醚萃取物均可降低NE和氯化鉀作用于肺動(dòng)脈環(huán)的收縮反應(yīng),提示白花前胡中發(fā)揮舒張肺動(dòng)脈作用的有效成分可能存在于極性較小的石油醚萃取物中。

    紫花前胡中的活性成分也具有舒張血管的作用。歐前胡素是白花前胡與紫花前胡共同含有的活性成分,Nie等[117]發(fā)現(xiàn)歐前胡素可以抑制去氧腎上腺素引起的小鼠胸主動(dòng)脈收縮,并且受一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制劑的影響,表明歐前胡素舒張血管可能是通過(guò)調(diào)節(jié)NO的表達(dá)。Li等[118]研究發(fā)現(xiàn)紫花前胡中補(bǔ)骨脂呋喃香豆精可以抑制去氧腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈收縮,且補(bǔ)骨脂呋喃香豆精可以增加環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的表達(dá),而這種作用可以被NOS抑制劑L-NAME預(yù)處理阻斷,表明補(bǔ)骨脂呋喃香豆精改善血管擴(kuò)張功能與NO/cGMP信號(hào)通路密切相關(guān)。

    2.2.4 抗凝作用 Matano等[119]最早發(fā)現(xiàn)紫花前胡中的紫花前胡苷III和IV具有抗血小板凝集作用。該團(tuán)隊(duì)研究心血管病患者新鮮血樣發(fā)現(xiàn)紫花前胡苷III和IV可以抑制初級(jí)和次級(jí)血小板的凝集,呈劑量依賴性。Okuyama等[120]發(fā)現(xiàn)紫花前胡苷和苷元均可抑制二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate,ADP)誘發(fā)的人初級(jí)和次級(jí)血小板凝集。在此基礎(chǔ)上,孔令義等[58]通過(guò)人新鮮血樣再次證實(shí)紫花前胡苷III、紫花前胡苷IV以及紫花前胡苷和紫花前胡苷元對(duì)血小板聚集均有抑制作用。除人血清外,孟憲麗等[61, 121]通過(guò)研究新西蘭家兔血樣發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地的紫花前胡和白花前胡水煎劑對(duì)家兔血小板聚集均有抑制作用,并進(jìn)一步對(duì)其機(jī)制進(jìn)行探究發(fā)現(xiàn)紫花前胡苷可以通過(guò)抑制血小板活化因子(platelet activ ating factor,PAF)活性從而起到抗凝血作用。

    白花前胡中的白花前胡甲素對(duì)ADP、PAF、花生四烯酸以及膠原所誘導(dǎo)的兔血小板聚集均具有抑制作用,其中對(duì)PAF所誘導(dǎo)的血小板聚集抑制效果更明顯,提示白花前胡甲素可能為PAF類血小板聚集抑制劑[122]。但孔令義等[58]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素對(duì)血小板聚集具有促進(jìn)作用。除此之外,胡榮等[123]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)歐前胡素還可以抑制由ADP和凝血酶引起的血小板聚集。

    2.3 抗癌作用

    Gawron等[124]選用人宮頸癌HeLa-S3細(xì)胞評(píng)價(jià)多種化合物的抗癌作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示白花前胡與紫花前胡均含有的異回芹內(nèi)酯對(duì)HeLa-S3細(xì)胞的抑制率為69.7%??琢盍x等[58]發(fā)現(xiàn)白花前胡乙素、白花前胡丙素以及紫花前胡次素能抑制由細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶-絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路激活劑12-O-十四?;?大戟二萜醇-13-乙醇酯(12--tetradecanoyl phorbol-13-acetate,TPA)所導(dǎo)致的磷脂磷?;饔?,而白花前胡甲素、白花前胡香豆精I(xiàn)I以及北美芹素也均有不同程度的抑制作用。Wu等[125]研究發(fā)現(xiàn),白花前胡中的吡喃香豆素可以引起KB-3-1細(xì)胞和對(duì)多藥耐藥(multiple drug resistance,MDR)的KB-V1細(xì)胞凋亡,IC50分別為(41.9±2.8)、(17.3±8.2)μmol/L,且吡喃香豆素處理24 h后,KB-V1細(xì)胞中的MDR1 mRNA和P-糖蛋白表達(dá)減少,提示白花前胡吡喃香豆素可能是潛在的MDR逆轉(zhuǎn)劑。Fong等[126-127]發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可以抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27的表達(dá),使G1期細(xì)胞比例增加,表明白花前胡丙素是HL-60細(xì)胞分化的有效誘導(dǎo)物,該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素可以使HL-60細(xì)胞發(fā)生DNA凋亡和核碎裂,并且降低線粒體膜電位和細(xì)胞色素C,增加總細(xì)胞數(shù)量以及線粒體Bax蛋白表達(dá),刺激半胱天冬酶依賴的Bcl-2分裂增加,提示白花前胡丙素可能是通過(guò)上調(diào)促凋亡基因Bax表達(dá)以及下調(diào)抑制凋亡基因Bcl-2含量,誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡。除此之外,陳清閣等[128]還發(fā)現(xiàn)白花前胡丙素能通過(guò)下調(diào)B7H3啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄,下調(diào)人肺癌A549細(xì)胞mRNA轉(zhuǎn)錄。薛乃銘等[129]發(fā)現(xiàn)白花前胡乙素對(duì)人卵巢癌細(xì)胞增殖具有抑制作用,其機(jī)制可能是通過(guò)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c/脂肪酸合成酶信號(hào)通路調(diào)節(jié)人卵巢癌細(xì)胞能量代謝,從而抑制細(xì)胞增殖。Lin等[130]研究發(fā)現(xiàn)白花前胡乙素可以抑制人腎細(xì)胞癌的遷移和侵襲,其機(jī)制主要是通過(guò)下調(diào)組織蛋白酶C、組織蛋白酶V的mRNA和蛋白以及磷酸化絲裂原活化蛋白激酶的表達(dá),同時(shí)降低表皮生長(zhǎng)因子受體的磷酸化,從而抑制人腎細(xì)胞癌的遷移。

    紫花前胡具有更強(qiáng)的抗癌作用。Cho等[131]發(fā)現(xiàn)紫花前胡醇提物可增加C6大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞中caspase-3、caspase-7和caspase-9的蛋白水解過(guò)程,提示紫花前胡醇提物能抑制C6大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。除此之外,歐前胡素對(duì)多種癌細(xì)胞生長(zhǎng)均有抑制作用。李華、俞方紅等[132-133]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)歐前胡素可誘導(dǎo)Mcl-1降解,激活Bak/Bax復(fù)合物,從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。陳虹[134]通過(guò)MTT法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)歐前胡素可以抑制人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的細(xì)胞活力,并且歐前胡素同樣可以抑制細(xì)胞中Mcl-1的表達(dá)。劉明娟等[135]發(fā)現(xiàn)歐前胡素能抑制人前列腺癌PC3細(xì)胞增殖、侵襲遷移,并促進(jìn)其凋亡,其機(jī)制可能是通過(guò)降低PC3細(xì)胞中ROCK1、RhoA mRNA以及蛋白的表達(dá),抑制RhoA/ROCK1信號(hào)通路,從而促進(jìn)PC3細(xì)胞凋亡。紫花前胡苷為紫花前胡與白花前胡共有的化學(xué)成分,付瓊等[136]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紫花前胡苷可以上調(diào)HeLa細(xì)胞內(nèi)的促凋亡蛋白水平升高,下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá),提示紫花前胡苷可抑制HeLa細(xì)胞增殖活性并促進(jìn)凋亡。

    在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,葉祖光[137]通過(guò)4-硝基喹啉-1-氧化物造ddY小鼠肺腫瘤模型,結(jié)果表明白花前胡甲素可以減少每只小鼠的平均肺腫瘤數(shù)量。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素、白花前胡乙素以及白花前胡丙素對(duì)TPA所致小鼠背部皮膚腫瘤模型也具有抑制作用,其對(duì)小鼠皮膚腫瘤平均數(shù)量的抑制率分別為48%、35.6%和49.7%。李華[132]將R-HepG2細(xì)胞注射到裸小鼠體內(nèi),通過(guò)測(cè)量腫瘤大小發(fā)現(xiàn)歐前胡素可以在體內(nèi)抑制MDR肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

    2.4 抗炎、抗氧化作用

    王德才等[138]用二甲苯涂抹大鼠耳廓致炎,結(jié)果表明白花前胡總香豆素可以抑制耳廓腫脹程度,且白花前胡總香豆素可以抑制皮下注射蛋清所致大鼠足跖腫脹,并呈濃度依賴性。該團(tuán)隊(duì)[139]進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)白花前胡香豆素組分能清除羥自由基和超氧陰離子自由基,并且抑制小鼠肝勻漿脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),表明白花前胡香豆素組分具有抗氧化作用。Menghini等[140]發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素可以抑制巴豆油引起的小鼠耳部炎癥。除此之外,白花前胡與紫花前胡共有的絲立尼亭亦可以抑制小鼠耳部炎癥反應(yīng),降低腫脹率。王焱等[141]利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)炎癥因子,發(fā)現(xiàn)白花前胡甲素可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α、白介素-1β的表達(dá),并且上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α的表達(dá),提示白花前胡甲素可能是通過(guò)此抑制炎癥反應(yīng)。

    紫花前胡也具有抗炎抗氧化作用。Souri等[142]采用Furuta方法測(cè)定,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂呋喃香豆精有抗氧化能力,其IC50值為44.03 μg。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)白花前胡與紫花前胡共有的佛手苷內(nèi)酯也可以抑制亞油酸過(guò)氧化,效果優(yōu)于補(bǔ)骨脂呋喃香豆精,其IC50值為38.39 μg。Kang等[143]采用LPS刺激人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29致炎,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紫花前胡呋喃香豆素libanoridin可以降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、腫瘤壞死因子-α和白介素-1β等炎癥因子在HT-29細(xì)胞中的表達(dá),進(jìn)而說(shuō)明libanoridin具有抗炎作用。鄭立娟等[144]通過(guò)大鼠牙齒根尖周炎模型發(fā)現(xiàn),紫花前胡素可以減少大鼠根尖病灶面積,并且抑制經(jīng)內(nèi)毒素處理的RAW264.細(xì)胞的增殖能力,同時(shí)降低白介素-6和骨橋蛋白的表達(dá),從而抑制炎癥反應(yīng)。唐晉等[145]通過(guò)百草枯中毒大鼠,發(fā)現(xiàn)紫花前胡素還能促進(jìn)急性腎損傷腎臟中HSF1 mRNA和蛋白高表達(dá),進(jìn)而抑制腎炎癥反應(yīng)。Jayakumar等[146]發(fā)現(xiàn)紫花前胡中的哥倫比亞內(nèi)酯可以降低LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞以及小鼠肝臟中腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、iNOS和NO的表達(dá),同時(shí)抑制核轉(zhuǎn)錄因子p65的磷酸化及核轉(zhuǎn)位,從而改善炎癥反應(yīng)。

    白花前胡與紫花前胡藥理作用圖見圖3和圖4。

    2.5 其他作用

    王德才[147]發(fā)現(xiàn)白花前胡總香豆素可延長(zhǎng)小鼠被戊巴比妥鈉催眠的時(shí)間,呈劑量相關(guān)性,且可以抑制肝微粒體苯胺羥化酶和氨基比林-脫甲基酶活性,提示白花前胡總香豆素組分能抑制小鼠肝藥酶活性。Kim等[148]通過(guò)被動(dòng)避暗回避反射試驗(yàn)、Y迷宮實(shí)驗(yàn)以及水迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)試紫花前胡苷對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙的影響,研究發(fā)現(xiàn)紫花前胡苷可逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的認(rèn)知障礙,并且在水迷宮測(cè)試中減少了小鼠的逃跑潛伏期。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)紫花前胡苷可以抑制乙酰膽堿酯酶活性達(dá)6 h,表明紫花前胡苷可能通過(guò)增強(qiáng)膽堿能信號(hào)治療認(rèn)知障礙。Ali等[149]研究發(fā)現(xiàn)紫花前胡醇提物能夠下調(diào)胰島素抵抗HepG2細(xì)胞中PTP1B的表達(dá),增強(qiáng)胰島素敏感度,從而增加HepG2細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,進(jìn)而改善細(xì)胞的胰島素抵抗。Xie等[150]發(fā)現(xiàn)紫花前胡中的花椒素和佛手苷內(nèi)酯具有抗菌作用,佛手苷內(nèi)酯對(duì)葡萄赤霉病有較好的抑制作用,當(dāng)濃度為30 μmol/L時(shí),其抑制率為99.8%。佛手苷內(nèi)酯以及花椒素還具有抗真菌作用,在30 μmol/L濃度時(shí),其抑制率分別為61.0%和88.3%,提示白花前胡與紫花前胡具有抗菌作用。

    箭頭表示促進(jìn)作用,T(丄)表示抑制作用,↑表示上調(diào)或激活,↓表示下調(diào)或失活,下圖同

    圖4 紫花前胡的藥理作用

    3 結(jié)語(yǔ)

    白花前胡與紫花前胡共同作為前胡的植物來(lái)源納入《中國(guó)藥典》1963年中,而歷代均以白花前胡作為前胡的正品,紫花前胡是作為當(dāng)歸的替代品出現(xiàn),并在民間廣為流傳,得名“土當(dāng)歸”,說(shuō)明其功效應(yīng)與當(dāng)歸相近,但《中國(guó)藥典》2020年版中對(duì)白花前胡與紫花前胡功效記載一致,故本文通過(guò)化學(xué)成分以及藥理作用對(duì)白花前胡與紫花前胡進(jìn)行分析?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明前胡中所含的活性成分主要為香豆素類化合物,白花前胡主要作用于心血管系統(tǒng),具有抗心衰、降血壓以及祛痰平喘等藥理作用,其中白花前胡甲素以及白花前胡丙素是白花前胡發(fā)揮藥理作用的主要活性成分;紫花前胡藥理作用以抗凝、祛痰平喘、抗腫瘤為主,主要活性成分是線型呋喃香豆素紫花前胡苷和紫花前胡苷元。故以化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行分析,白花前胡與紫花前胡功效應(yīng)存在差異,但現(xiàn)有文獻(xiàn)未對(duì)紫花前胡臨床療效及藥理作用進(jìn)行充分研究,因而需進(jìn)一步加大對(duì)紫花前胡的現(xiàn)代藥學(xué)研究,以明確紫花前胡的臨床功效及藥理作用。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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    Research progress on chemical constituents and pharmacological activities ofand

    SONG Zhi-qi1, LI Bin2, TIAN Kun-yu1, HONG Lin3,WU Wei3, ZHANG Hui-yong1, 4

    1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110847, China 2. Dalian Medical University, Dalian116044, China 3. Zhuhai College of Science and Technology, Zhuhai 519041, China 4. Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China

    Qianhu () and Zihuaqianhu () are the dried roots ofand, respectively. Both of which contain similar chemical constituents, such as coumarins, flavonoids and volatile oil. However, the main active ingredients ofandare angular pyrancoumarins and linear furocoumarins, respectively. Modern pharmacology research showedexhibited a range of biological activities including anti-heart failure, antihypertensive and anti-myocardial ischemia; whileexhibited better anti-tumor and anticoagulant effects. Although the functions and indications ofandwere described in the same way in Chinese Pharmacopoeia, there were differences in the chemical constituents and pharmacological effects based on the data from the modern researches on them. In this review, the chemical constituents and pharmacological activities ofandwere systematically summarized, in order to provide a reference for modern clinical applications and in-depth pharmacodynamic mechanism researches on the two commonly usedmedicinal materials.

    Dunn;(Miq.) Maxim; coumarins; anti-heart failure; antihypertensive effect; anticoagulant effect; anti-tumor

    R286

    A

    0253 - 2670(2022)03 - 0948 - 17

    10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.035

    2021-08-09

    廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2021A1515011485);沈陽(yáng)市中青年科技創(chuàng)新人才支持計(jì)劃項(xiàng)目(RC190281)

    宋芷琪(1996—),女,碩士研究生在讀,研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥療效評(píng)價(jià)方法。E-mail:song161117@163.com

    吳 威(1983—),女,教授,研究方向?yàn)榛谥嗅t(yī)理論的傳統(tǒng)中藥和方劑的藥理學(xué)研究,中藥及天然藥物活性化學(xué)成分研究。E-mail: 15998871701@163.com

    張會(huì)永(1983—),男,主任中醫(yī)師,教授,研究方向?yàn)橹嗅t(yī)古典方劑的文獻(xiàn)整理研究及經(jīng)典方劑的臨床應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究。E-mail: aaa925@163.com

    #共同第一作者:李 斌(1983—),女,講師,研究方向?yàn)橹兴幩幮镔|(zhì)基礎(chǔ)。E-mail: eleven_lb@126.com

    [責(zé)任編輯 時(shí)圣明]

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