紅細(xì)胞分布寬度聯(lián)合堿性磷酸酶對維持性血液透析患者心血管事件的預(yù)測價值

胡永瑋, 張曉敏

(蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院 腎內(nèi)科, 江蘇 太倉, 215400)

心血管事件(CVE)在維持性血液透析(MHD)患者中的發(fā)生風(fēng)險為無腎臟病人群的10～20倍[1]。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的指標(biāo)，相關(guān)研究[2-4]證實了其與微炎癥、內(nèi)皮功能受損、心臟負(fù)荷增加的關(guān)系, RDW被認(rèn)為與CVE的發(fā)生及死亡風(fēng)險相關(guān); 堿性磷酸酶(ALP)是導(dǎo)致血管鈣化、動脈粥樣硬化的重要原因[5]。聯(lián)合RDW和ALP診斷MHD患者的相關(guān)性研究較少。故本研究探討聯(lián)合RDW與ALP對MHD患者CVE的預(yù)測價值，以期為早期干預(yù)MHD患者CVE的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年12月太倉市第一人民醫(yī)院血液透析中心MHD患者262例為研究對象，最終納入245例患者。以是否發(fā)生CVE將患者分為CVE組44例和非CVE組201例。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡18～90歲者; 規(guī)律血液透析(每周 3 次，每次4 h)時間≥3個月者。排除標(biāo)準(zhǔn): 年齡<18歲或>90歲者; 患者有冠心病、慢性心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、家族性高脂血癥、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝臟病史、腦血管意外; 拒絕參加本研究者。本研究經(jīng)太倉市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均采用一次性透析器，膜材料為聚砜膜，面積為 1.4～1.7 m2, 透析用水為雙極反滲水，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鈉透析液，透析液鈉離子濃度為140.00 mmol/L, 鈣離子濃度為1.25 mmol/L或 1.50 mmol/L, 鉀離子濃度為2.00 mmol/L。血流量在200.00～280.00 mL/min, 透析過程中使用普通肝素或低分子肝素抗凝。血管通路為自體或人工動靜脈內(nèi)瘺，或中心靜脈置管。

1.3 觀察指標(biāo)

收集入選患者長期透析相關(guān)指標(biāo)的多次檢測結(jié)果平均值。① 人口學(xué)資料: 性別、年齡、原發(fā)腎臟病、合并癥、血壓等; ② 實驗室指標(biāo): 本院血透中心常規(guī)每3個月隨訪患者相關(guān)指標(biāo)，使用西門子全自動生化分析儀ADVIA2400檢測患者的多次實驗室指標(biāo)，包括血常規(guī)、肝腎功能、白蛋白、血脂全套、尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素(iPTH)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等指標(biāo)。③ CVE包括: 急性心力衰竭、急性冠脈綜合征、惡性心律失常、大血管疾病等。隨訪3年，從 2019年1月1日開始至初次CVE發(fā)生，未發(fā)生CVE的患者隨訪時間截至 2021年12月31日。隨訪期間記錄具體的CV疾病及發(fā)生時間; 對于在隨訪期間改為腹膜透析、進(jìn)行腎移植、死亡、或轉(zhuǎn)至其他血液透析中心的患者，隨訪截止時間為最后在本院血液透析中心進(jìn)行透析的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料

本研究開始共納入 262例 MHD患者，至隨訪終點，其中6例失訪，接受腎移植者6例, 5例轉(zhuǎn)腹膜透析，最終納入245例患者。245例患者平均年齡(55.9±15.8)歲; 平均透析齡(7.8±3.1)年; 男128例(52.24%); 至隨訪終點死亡32例(13.06%); 發(fā)生CVE 44例(17.96%), 包括心力衰竭 12例，冠心病 21 例，主動脈夾層3例，惡性心律失常8例。

2.2 CVE組與非CVE組臨床資料比較

以是否出現(xiàn)CVE將患者分為CVE組44例和非CVE組201例。2組在年齡、是否合并透析前高血壓、是否合并糖尿病、血紅蛋白、白蛋白、hs-CRP、NT-proBNP、血磷、RDW、ALP方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 在性別、透析齡、血脂、iPTH、血鈣等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 CVE組與非CVE組患者臨床資料比較

2.3 CVE危險因素分析

將性別、年齡、尿素清除指數(shù)、透析齡、是否合并透析前高血壓或糖尿病、血紅蛋白、體質(zhì)量指數(shù)、白蛋白、hs-CRP、膽固醇、甘油三酯、血鈣、血磷、IPTH、尿酸、RDW、ALP進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，高齡(HR= 1.141, 95%CI: 1.106～1.181,P=0.01)、合并透析前高血壓(HR= 1.024, 95%CI: 1.008～1.045,P=0.005)、合并糖尿病(HR= 1.248, 95%CI: 1.071～1.455,P=0.005)、RDW升高(HR=1.026, 95%CI: 1.008～1.045,P=0.005)、ALP升高(HR=1.032, 95%CI: 0.988～1.073,P=0.01)、hs-CRP升高(HR= 1.075, 95%CI: 0.954～1.196,P=0.02)、白蛋白下降(HR=1.001, 95%CI: 0.964～1.039,P=0.02)、NT-proBNP上升(HR=1.20, 95%CI: 1.08～1.58,P=0.034)均與患者CVE發(fā)生相關(guān)。

進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析，年齡增高(HR=1.101, 95%CI: 0.998～1.154,P=0.02)、合并糖尿病(HR=1.212, 95%CI: 1.007～1.458,P=0.012)、RDW升高(HR=1.014, 95%CI: 0.874～1.383,P=0.03)、ALP升高(HR=1.024, 95%CI: 1.006～1.042,P=0.008)、NT-proBNP上升(HR=1.15, 95%CI: 1.05～1.67,P=0.041)是患者CVE發(fā)生的獨立危險因素。

2.4 RDW、ALP與實驗室指標(biāo)的相關(guān)性分析

RDW與hs-CRP、NT-proBNP呈正相關(guān)，與白蛋白、血紅蛋白呈負(fù)相關(guān); 而ALP與hs-CRP呈正相關(guān)，與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，與iPTH無相關(guān)性，見表2、表3。

表2 RDW與其余因素的相關(guān)性分析

表3 ALP與其余因素的相關(guān)性分析

2.5 聯(lián)合RDW-ALP預(yù)測患者CVE發(fā)生的價值

繪制RDW、ALP及RDW-ALP聯(lián)合預(yù)測患者發(fā)生CVE的ROC曲線。RDW預(yù)測患者發(fā)生CVE的AUC為0.792, ALP的AUC為0.737, RDW-ALP聯(lián)合的AUC為0.866。RDW-ALP聯(lián)合預(yù)測的AUC大于RDW或ALP單獨預(yù)測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以最大約登指數(shù)為原則進(jìn)行取值, RDW最佳預(yù)測界值為15.89%, ALP為102.65 U/L, 兩者聯(lián)合預(yù)測截點值為21.34, 見表4。

表4 血清 RDW、ALP、RDW-ALP聯(lián)合預(yù)測CVE發(fā)生風(fēng)險

3 討 論

MHD的發(fā)生與透析不充分、微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、鈣磷代謝紊亂等因素有關(guān)[6-7]。探討與CVE發(fā)生密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物具有重要意義。研究[8-11]認(rèn)為, RDW與多種疾病如冠心病、慢性心力衰竭、腦卒中、感染等密切相關(guān)，但RDW在尿毒癥患者中的研究較少。曾穎等[12]認(rèn)為, RDW>15.1%是腹膜透析患者全因死亡和心血管死亡的獨立危險因素; 莫立儀等[13]則認(rèn)為, RDW>16%血透患者的CVE發(fā)生率及病死率均高于RDW<16%者，且提出RDW是除了既往CVE疾病史外對血透患者新發(fā)CVE及病死率影響最大的因素。

本研究發(fā)現(xiàn), CVE組與非CVE組相比, RDW顯著增高; 在多因素COX回歸中, RDW為患者發(fā)生CVE的獨立危險因素，進(jìn)一步證實了既往研究結(jié)果。究其原因為：心力衰竭、冠心病等可能存在慢性炎癥、營養(yǎng)不良、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等危險因素，表現(xiàn)為CRP升高、白蛋白下降、鐵代謝抑制，進(jìn)而紅細(xì)胞減少，未成熟的紅細(xì)胞釋放入外周血，導(dǎo)致RDW升高[13]。本研究中, hs-CRP、白蛋白與RDW呈正相關(guān)，證實了上述過程。高RDW提示紅細(xì)胞生理性變形能力下降，微循環(huán)內(nèi)血流灌注減少，導(dǎo)致低氧，心臟負(fù)荷增加[14], 表現(xiàn)為NT-proBNP進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)。此外，在慢性腎衰竭的患者中, RDW又與內(nèi)皮功能障礙(動脈粥樣硬化過程的早期狀態(tài))和頸動脈中膜厚度(動脈粥樣硬化過程的晚期階段)有關(guān)[15], 故在MHD患者中, RDW可能與CVE的相關(guān)性較普通人群更為密切。

ALP為評價骨代謝的輔助檢測指標(biāo)，近年來發(fā)現(xiàn)其在CVE中具有重要作用。ALP在尿毒癥患者的血管中表達(dá)上調(diào)，使得焦磷酸鹽發(fā)生水解及鈍化，加速了羥基磷灰石晶體的形成和血管異位鈣化，還可以促進(jìn)活性氧的大量產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡，損害內(nèi)皮功能[16]。一項前瞻性研究[17]發(fā)現(xiàn), CRP與ALP呈正相關(guān)，其均是導(dǎo)致CVE的獨立危險因素。本研究同樣提示, ALP與hs-CRP、Alb等炎癥因子密切相關(guān)，可能因為CRP與ALP在組織來源上具有共通性，或兩者在發(fā)揮生物學(xué)作用時可相互影響。此外，相關(guān)研究[18]認(rèn)為，血清骨ALP水平與冠狀動脈鈣化程度呈中度正相關(guān)。而在MDH患者這一特殊人群中，相關(guān)文獻(xiàn)[19]表明, ALP是CVE發(fā)生及死亡的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn), 與非CVE組相比, CVE組ALP顯著上升; 且ALP為CVE發(fā)生的獨立危險因素，均與既往研究結(jié)果一致。

一般AUC>0.90提示診斷準(zhǔn)確性最佳, 0.70～0.90為診斷準(zhǔn)確性良好, 0.50～<0.70則表示準(zhǔn)確性較差。一項隨訪2年的研究[16]顯示, ALP的AUC為0.64, 尚不足以預(yù)測2年內(nèi)CVE的發(fā)生，但本次研究結(jié)果與其不一致，本研究發(fā)現(xiàn)RDW和ALP預(yù)測CVE發(fā)生的AUC均大于0.7, 可預(yù)測3年內(nèi)CVE的發(fā)生，分析原因可能為隨著隨訪時間的延長, ALP對心血管的影響更為顯著。本研究中, RDW-ALP聯(lián)合預(yù)測CVE發(fā)生的AUC顯著大于RDW或ALP單獨預(yù)測，考慮RDW主要與缺氧、貧血、自由基釋放增加[20]有關(guān)，而ALP主要與血管鈣化相關(guān)，兩者聯(lián)合預(yù)測CVE具有互補意義，提示RDW-ALP預(yù)測對MHD患者CVE的發(fā)生具有更高預(yù)測價值。

綜上所述, RDW和ALP均是CVE發(fā)生的獨立危險因素。聯(lián)合檢測RDW-ALP可更好地預(yù)測患者CVE的發(fā)生，有助于改善患者生存質(zhì)量。但本研究仍存在不足之處：本研究為單中心研究，樣本量較少，隨訪時間也較短; 此外, ALP存在幾種同工異構(gòu)酶，受客觀條件限制，本研究只測量了循環(huán)中總ALP的水平，在后續(xù)的研究中還需進(jìn)一步精確化。