冠心病患者阿托伐他汀治療后血清補體及血脂指標(biāo)的表達及意義

孫孟雄, 楊 帥, 支雄麗, 岳燕君

(河北省張家口市第一醫(yī)院 檢驗科, 河北 張家口, 075000)

冠心病(CHD)是一種常見的心血管疾病，發(fā)病率及病死率較高，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢[1]。血脂異常以及脂質(zhì)氧化是CHD發(fā)生的重要因素，其中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是典型的血脂指標(biāo)。補體系統(tǒng)與CHD發(fā)病存在較為密切的聯(lián)系，補體與血脂指標(biāo)在CHD鑒別診斷中具有一定的應(yīng)用價值[2]。目前，臨床常采用阿托伐他汀治療CHD, 但療效安全性仍存爭議，并且部分患者治療后存在預(yù)后不良情況[3-4]。本研究比較CHD患者與健康體檢者的補體與血脂指標(biāo)水平差異，分析阿托伐他汀治療CHD的效果及作用機制，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年1月—2021年1月收治的100例行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)的CHD患者為CHD組，年齡32～67歲，平均(55.78±12.21)歲，男49例，女51例，病程2～5年，平均(3.11±1.23)年。另選取同期100例健康體檢者作為健康組，年齡32～65歲，平均(55.83±12.12)歲，男47例，女53例。2組受試者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究流程均符合《赫爾辛基礎(chǔ)宣言》相關(guān)要求，且所有參與研究的患者及家屬均簽署知情同意書，配合治療和隨訪。

CHD組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《冠心病治療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)者，結(jié)合臨床影像檢查結(jié)果確診為CHD, 冠狀動脈狹窄≥70%; ② 患有長期心肌梗死病史者; ③ 臨床資料完整者; ④ 意識清楚、邏輯清晰、依從性良好者。CHD組排除標(biāo)準(zhǔn): ① 影像學(xué)檢查結(jié)果與臨床癥狀無法確診CHD者; ② 具有溝通障礙者; ③除本研究外，還參與其他研究、實驗者; ④ 納入本研究前2周內(nèi)服用過造影劑者。健康組為體檢結(jié)果正常的成年人，其他納入標(biāo)準(zhǔn)參考CHD組 ③、④ 項。

將CHD組患者再隨機分為阿托伐他汀組和對照組，每組50例。阿托伐他汀組男25例，女25例，年齡32～67歲，平均(54.67±12.12)歲，病程2～5年，平均(3.12±1.12)年; 對照組男24例，女26例，年齡32～66歲，平均(54.71±12.09)歲，病程2～5年，平均(3.09±1.14)年。2組患者一般資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 用藥方案: CHD患者均給予降血糖、維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，阿托伐他汀組入院后給予阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號100801, 規(guī)格10 mg/片)治療，口服20 mg/d, 1次/d, 對照組給予血脂康(北京北大維信生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10950029, 規(guī)格0.3 g/粒)治療, 2粒/次, 2次/d, 持續(xù)治療2個月。

1.2.2 實驗室指標(biāo): 采集研究對象治療前及治療后1、2個月的晨起空腹靜脈血1.8 mL, 充分混勻后在室溫環(huán)境下靜置30 min, 以3 000 轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速、7 cm的半徑離心10 min，分別使用新樣品杯單獨保存血漿、血清樣本備用。采用免疫散射比濁法測定補體C3、補體C4、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，采用免疫化學(xué)沉淀法檢測HDL-C水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測白細胞介素-6(IL-6)水平。本研究設(shè)置了3個觀察時間點，即治療前(T1)、治療后1個月(T2)、治療后2個月(T3)。

1.2.3 臨床資料收集: 采用臨床常規(guī)病歷信息表收集研究對象的臨床資料，包括年齡、性別、文化程度、病情嚴(yán)重程度、用藥劑量、職業(yè)狀態(tài)、婚姻狀態(tài)。病情嚴(yán)重程度根據(jù)冠狀動脈血管段病變情況的Syntax冠狀動脈病變評分進行判定, ≥32分為重度, 23～31分為中度, 0～22分為輕度。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較CHD組與健康組的補體C3、補體C4及HDL-C水平。② 繪制受試者工作特征(ROC)曲線，分析補體C3、補體C4及HDL-C診斷CHD的效能，包括敏感度、特異度、ROC曲線的曲線下面積(AUC)。③ 比較阿托伐他汀組與對照組的療效。臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]: 顯效為臨床癥狀得到明顯控制, 1周內(nèi)無心絞痛發(fā)作，心電圖從平坦變?yōu)橹绷? ST回升段達0.15 mV以上，T波倒置變淺>50%; 有效為臨床癥狀有所改善，心絞痛發(fā)作頻率和程度均較治療前緩解，心電圖有一定的改善, ST-T段有所回升; 無效為臨床癥狀未好轉(zhuǎn)，甚至惡化，心絞痛發(fā)作頻率和程度均較治療前無顯著變化，心電圖缺血情況無變化，甚至出現(xiàn)病情加重。④ 比較各組T1、T2、T3時HDL-C、IL-6、CRP水平。⑤ 對患者進行為期1年的隨訪，將發(fā)生主要心血管不良事件(MACE)定義為預(yù)后不良，包括心肌梗死、心源性死亡、心源性休克，比較阿托伐他汀組與對照組的預(yù)后不良情況。⑥ 采用單因素分析阿托伐他汀組患者預(yù)后不良的相關(guān)因素。⑦ 采用多因素Logistic回歸模型分析CHD患者阿托伐他汀治療預(yù)后不良的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 CHD組與健康組補體C3、補體C4及HDL-C水平比較

CHD組補體C3、補體C4水平高于健康組, HDL-C水平低于健康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 CHD組與健康組補體C3、補體C4及HDL-C水平比較

2.2 補體C3、補體C4及HDL-C診斷CHD的效能

補體C3、補體C4及HDL-C診斷CHD的敏感度均不低于80.00%, 特異度均不低于75.00%,AUC均大于0.80。見表2、圖1。

2.3 阿托伐他汀組與對照組的療效比較

阿托伐他汀組總有效率為86.00%, 高于對照組的68.00%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 阿托伐他汀組與對照組不同時點HDL-C、IL-6及CRP水平比較

阿托伐他汀組T2、T3的HDL-C高于對照組, IL-6、CRP低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2 補體C3、補體C4及HDL-C診斷CHD的效能

圖1 補體C3、補體C4及HDL-C診斷CHD的ROC曲線

2.5 阿托伐他汀組與對照組預(yù)后不良情況比較

阿托伐他汀組預(yù)后不良10例，預(yù)后不良發(fā)生率為20.00%(10/50); 對照組預(yù)后不良17例，預(yù)后不良發(fā)生率為34.00%(17/50); 阿托伐他汀組預(yù)后不良發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 阿托伐他汀組患者預(yù)后不良的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀組重度患者預(yù)后不良發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表3 阿托伐他汀組與對照組的療效比較[n(%)]

表4 阿托伐他汀組與對照組不同時點HDL-C、IL-6及CRP水平比較

表5 阿托伐他汀組患者預(yù)后不良的單因素分析

2.7 多因素Logistic回歸模型分析CHD患者阿托伐他汀治療后預(yù)后不良的影響因素

將病情嚴(yán)重程度作為自變量并賦值(輕中度=0, 重度=1), 將CHD患者阿托伐他汀治療后預(yù)后不良作為因變量并賦值(是=1, 否=0), 采用多因素Logistic回歸模型分析顯示，病情嚴(yán)重程度為重度是CHD患者阿托伐他汀治療后預(yù)后不良的危險因素(回歸系數(shù)=3.694, 標(biāo)準(zhǔn)誤=0.522,χ2=50.099,P<0.001,OR=40.223,OR的95%CI為14.460～111.883)。

3 討 論

CHD是冠狀動脈血管出現(xiàn)動脈粥樣硬化病變后造成血管狹窄或閉塞，進而導(dǎo)致心肌組織血液供應(yīng)不足，心肌組織處于缺血及缺氧狀態(tài)而出現(xiàn)心臟功能異常，其中脂代謝紊亂以及氧化應(yīng)激是參與CHD發(fā)病過程的關(guān)鍵[7]。

補體系統(tǒng)是組成機體天然免疫系統(tǒng)的主要成分，與CHD發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)[8]。本研究結(jié)果顯示, CHD患者補體C3、補體C4水平均顯著升高，并且在診斷CHD中具有較高的診斷效能，與既往研究[9]結(jié)果基本一致，提示補體成分在CHD患者中呈異常升高趨勢，可作為診斷CHD的敏感指標(biāo)。分析其作用機制為: C3是含量最高的血清補體成分，主要分泌合成來源是巨噬細胞與肝臟，是介導(dǎo)補體激活通路的關(guān)鍵; C4是在血漿中廣泛存在的一種多功能蛋白，對補體活化以及吞噬過程均具有重要的促進作用，同時可以抑制免疫復(fù)合物的沉著; C4異常升高會對肥大細胞、嗜酸性粒細胞造成直接作用，抑制該類細胞的組胺釋放過程，進而對血管擴張發(fā)揮抑制作用，導(dǎo)致血管通透性降低以及阻塞風(fēng)險升高，最終增加CHD的發(fā)生風(fēng)險[10]。

HDL-C是一種內(nèi)源性膽固醇脂，在人體膽固醇中占比高達30%, 其可以發(fā)揮抗炎以及促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的臨床作用，可起到抗動脈粥樣硬化的積極作用，進而降低CHD的發(fā)生風(fēng)險[11]。本研究結(jié)果顯示, CHD患者的血脂指標(biāo)水平顯著降低，并且可以敏感診斷CHD的發(fā)生情況，與既往研究[12]結(jié)果相符，可作為CHD診斷的臨床參考指標(biāo)。本研究中，阿托伐他汀組療效更顯著，預(yù)后不良發(fā)生率更低，提示阿托伐他汀可以提高HDL-C水平，提高臨床療效以及降低預(yù)后不良風(fēng)險。分析其作用機制為: 阿托伐他汀是一類還原酶選擇性抑制劑，可以通過抑制還原酶與膽固醇的生物合成過程，使膽固醇與脂蛋白水平降低，進而提升大脂蛋白受體含量以及大肝細胞表面密度，從而有效改善機體代謝，促進膽固醇攝取水平提高，有助于血管內(nèi)皮功能的恢復(fù)[13]。

炎性反應(yīng)是引發(fā)冠狀動脈硬化以及CHD的主要機制之一，IL-6、CRP均是能反映機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)的敏感指標(biāo)，其水平異常升高提示存在炎癥反應(yīng)，并且已造成血管內(nèi)皮功能損傷，同時會導(dǎo)致機體處于血液高凝狀態(tài)，增加動脈粥樣硬化形成風(fēng)險，在一定程度上可以準(zhǔn)確預(yù)測斑塊穩(wěn)定性[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后CRP、IL-6水平均降低，其中阿托伐他汀組降低幅度更大，提示阿托伐他汀可以有效抑制CHD患者的炎癥反應(yīng)，具有明顯的抗炎作用。分析其作用機制為: 阿托伐他汀可以降低肝臟甲基戊酸的代謝速度，進而阻斷巨噬細胞蛋白酶與白細胞間的協(xié)同作用，有助于減輕中性粒細胞的炎性浸潤，間接降低炎性因子的表達并減輕炎癥反應(yīng)造成的冠狀動脈血管損傷[15]。本研究還顯示，病情嚴(yán)重患者的預(yù)后不良發(fā)生率顯著更高，分析原因可能是病情嚴(yán)重者在相同用藥劑量下獲得的藥物效果會出現(xiàn)一定幅度的降低，導(dǎo)致藥物對內(nèi)皮功能改善以及抑制斑塊內(nèi)部基質(zhì)降解的作用減弱，不利于穩(wěn)定斑塊的合成，因此易發(fā)生預(yù)后不良，后期應(yīng)針對病情嚴(yán)重者制訂個性化的治療方案[16]。

本研究仍存在樣本量少、研究時間跨度短等不足，在一定程度上影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性; 此外，阿托伐他汀治療劑量可能會對CHD患者的臨床療效與預(yù)后產(chǎn)生影響，但本研究未針對該方向進行進一步的深入分析，后續(xù)研究應(yīng)篩選更多相關(guān)的變量進行深入分析。

綜上所述, CHD患者補體C3、補體C4水平異常升高, HDL-C水平異常降低; 補體C3、補體C4及HDL-C在CHD診斷中均具有較高的敏感度、特異度; CHD患者應(yīng)用阿托伐他汀治療可提高療效及HDL-C水平，降低炎性因子與預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險，而病情嚴(yán)重程度是CHD患者阿托伐他汀治療后發(fā)生預(yù)后不良的獨立影響因素。