經(jīng)皮冠狀動脈介入治療期間冠狀動脈內(nèi)輸注阿替普酶對微循環(huán)功能的影響

張 莎, 鐘 斌, 卜 曦

(陜西省安康市中醫(yī)醫(yī)院, 1. 藥劑科, 2. 心血管科, 3. 制劑室, 陜西 安康, 725000)

心肌再灌注失敗可使半數(shù)急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在初次經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后出現(xiàn)微血管阻塞，導(dǎo)致預(yù)后變差[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn), PCI前靜脈給予全劑量或半劑量阿替普酶治療可促進(jìn)PCI后初始冠狀動脈血流改善，但亦會促進(jìn)反常血栓形成，且與較高的殘余血栓負(fù)荷、血栓并發(fā)癥發(fā)生率、出血發(fā)生率和病死率相關(guān)。一項(xiàng)初次PCI期間低劑量輔助阿替普酶試驗(yàn)[3]假設(shè)低劑量冠狀動脈內(nèi)纖溶與充分抗凝可減少冠狀動脈內(nèi)和微血管血栓形成，從而減少微血管阻塞，但實(shí)際結(jié)果顯示冠狀動脈內(nèi)給予低劑量阿替普酶組微血管阻塞情況與對照組相比并無差異。值得注意的是，上述研究[3]并未對微循環(huán)功能的急性侵入性參數(shù)[微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)、阻力儲備比(RRR)和血流儲備分?jǐn)?shù)(CFR)]進(jìn)行評估。IMR量化了微循環(huán)再灌注的即時(shí)療效[4], IMR升高與微血管阻塞、心肌出血、梗死面積恢復(fù)更差、左心室重塑和功能不良相關(guān)[5]。RRR可衡量冠狀動脈微循環(huán)的血管擴(kuò)張能力, CFR可反映心外膜、微循環(huán)血管擴(kuò)張能力以及殘余心外膜狹窄[6]。在急性STEMI中，較低的RRR和CFR可預(yù)測微血管阻塞和更大的梗死面積[7]。本研究探討直接PCI期間冠狀動脈內(nèi)輸注阿替普酶對急性侵入性參數(shù)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月—2021年12月于安康市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科行急診PCI的80例急性STEMI患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為阿替普酶組和對照組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 長期胸痛，持續(xù)ST段抬高，臨床診斷為急性STEMI者; ② 癥狀出現(xiàn)后6 h內(nèi)收治者; ③ 心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級示冠狀動脈0級(無血流)或1級(無灌注穿透)或2級(部分灌注)或3級(完全灌注)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 溶栓治療后搶救PCI者; ② 年齡<18歲者; ③ 需行緊急冠狀動脈旁路移植術(shù)者; ④ 存在心源性休克者; ⑤ 有溶栓禁忌證者，包括活動性內(nèi)出血、6個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血或缺血性卒中史、近期有大手術(shù)或外傷史、嚴(yán)重不受控制的高血壓、血小板減少和嚴(yán)重肝功能衰竭或腎功能衰竭。

1.2 方法

1.2.1 治療方法: 對照組通過球囊血管成形術(shù)和/或抽吸血栓切除術(shù)成功實(shí)現(xiàn)再灌注(TIMI血流分級≥2級)后，立即植入支架。阿替普酶組實(shí)現(xiàn)再灌注(TIMI血流分級≥2級)后，使用冠狀動脈內(nèi)導(dǎo)管于5～10 min內(nèi)將20 mg阿替普酶(德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co. KG)手動注入至冠狀動脈罪犯血管中，然后植入支架。

1.2.2 冠狀動脈內(nèi)生理學(xué)指標(biāo)測量與分析: 直接PCI結(jié)束時(shí)，使用壓力和溫度傳感導(dǎo)絲(美國Abbott Vascular公司)測量IMR、CFR和RRR。向所有患者冠狀動脈罪犯血管內(nèi)注入200 μg硝酸甘油，然后將校準(zhǔn)后的導(dǎo)線推進(jìn)至罪犯血管的遠(yuǎn)端1/3。采用標(biāo)準(zhǔn)熱稀釋法，在靜息狀態(tài)和靜脈內(nèi)注射腺苷[140 μg/(kg·min)]誘導(dǎo)的最大充血態(tài)期間，分別測量手動注射3 mL室溫生理鹽水的平均通過時(shí)間(Tmn)。以充血期間的遠(yuǎn)端冠狀動脈壓力×Tmn來量化IMR, 以靜息Tmn/充血Tmn來量化CFR, 以基線阻力指數(shù)(靜息條件下的遠(yuǎn)端冠狀動脈壓力×Tmn)/IMR來量化RRR。所有數(shù)據(jù)均從動脈生理檢測儀(RadiAnalyzer Xpress, 瑞典Radi Medical Systems AB公司)中提取，并使用Coroflow軟件(瑞典Radi Medical Systems AB公司)進(jìn)行離線分析。

1.2.3 心臟磁共振(CMR)成像: 于PCI后2～7 d和3個(gè)月時(shí)分別使用1.5T高場磁共振掃描儀(德國Siemens Healthcare公司)進(jìn)行CMR成像，掃描方案包括CINE成像、T2加權(quán)成像和釓對比劑延遲增強(qiáng)成像。通過CINE成像所得圖像計(jì)算左室(LV)體積和功能，通過T2加權(quán)圖像識別心肌內(nèi)出血，通過釓對比劑延遲增強(qiáng)圖像計(jì)算梗死面積和識別微血管阻塞。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并比較2組患者的一般資料、冠狀動脈造影特征、PCI參數(shù)和微循環(huán)功能急性侵入性參數(shù)(IMR、CFR和RRR)。隨訪3個(gè)月，觀察2組主要不良心臟事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或因心力衰竭住院)，記錄全因死亡和因心力衰竭住院情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，二分類變量或分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，正態(tài)分布的變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的變量采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用線性回歸(連續(xù)結(jié)果)、邏輯回歸(二元結(jié)果)或比例優(yōu)勢邏輯回歸(有序結(jié)果)方法評估主要和次要結(jié)果。根據(jù)患者特征劃分亞組進(jìn)行事后分析: ① 缺血時(shí)間(<2 h、2～<4 h和≥4 h); ② PCI前冠狀動脈TIMI血流分級(≤2級和3級)。所有測試為雙尾檢驗(yàn)，并在5%顯著性水平進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料、冠狀動脈造影特征和PCI參數(shù)比較

2組患者的一般資料、冠狀動脈造影特征和PCI參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1、表2。

2.2 冠狀動脈微循環(huán)功能急性侵入性參數(shù)比較

80例患者的中位IMR為29.5(17.0, 55.0), 手術(shù)結(jié)束時(shí), 38例(47.5%)患者的IMR>32, 32例(40.0%)患者的IMR>40; 阿替普酶組的IMR與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。80例患者的中位CFR為1.4(1.1, 2.0), 中位RRR為1.6(1.3, 2.3); 阿替普酶組的CFR、RRR與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 臨床隨訪結(jié)果

3個(gè)月隨訪期間, 14例患者發(fā)生主要不良心臟事件(對照組7例，阿替普酶組7例), 11例患者因心力衰竭住院(對照組7例，阿替普酶組4例)。阿替普酶組中, 1例患者死亡。

2.4 亞組分析

缺血時(shí)間<2 h的患者中，阿替普酶組的CFR、RRR均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 缺血時(shí)間和阿替普酶與IMR無交互作用(P=0.155), 缺血時(shí)間和阿替普酶與CFR(P=0.014)、RRR(P=0.027)存在交互作用，見表4、圖1A。亞組分析顯示, PCI前TIMI血流分級和阿替普酶與IMR(P=0.475)、CFR(P=0.155)、RRR(P=0.122)均無交互作用，見圖1B。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者冠狀動脈造影特征和PCI參數(shù)比較

表3 冠狀動脈微循環(huán)功能急性侵入性參數(shù)分析[n(%)][M(P25, P75)]

表4 IMR、CFR和RRR的缺血時(shí)間亞組分析[M(P25, P75)]

3 討 論

PCI前經(jīng)靜脈給予全劑量或半劑量阿替普酶治療，可促進(jìn)PCI后初始冠狀動脈血流改善[2], 但尚不清楚這種治療是否影響微循環(huán)功能的急性侵入性參數(shù)。本研究結(jié)果顯示，阿替普酶組的整體微血管功能(由IMR、CFR和RRR評估)與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GENG W等[8]研究結(jié)果則顯示，與標(biāo)準(zhǔn)對照組(n=44)相比，直接PCI結(jié)束時(shí)經(jīng)導(dǎo)管輸注低劑量鏈激酶(250 000 U)行冠狀動脈內(nèi)溶栓組(n=51)的CFR增加, IMR降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。造成該差異性結(jié)果的可能原因包括: ① GENG W等[8]使用的鏈激酶不具有纖維蛋白特異性; ② GENG W等[8]研究中，所有患者于手術(shù)開始時(shí)接受替羅非班(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑)治療，然后輸注替羅非班12 h, 而本研究中僅有11.3%患者接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療[9]; ③ GENG W等[8]研究中, 89%患者是在植入支架后冠狀動脈TIMI血流分級為3級時(shí)給藥(鏈激酶)，而本研究阿替普酶組患者是在植入支架前給藥(阿替普酶)，這可能限制阿替普酶到達(dá)下游微循環(huán)，且纖溶劑的促血栓作用可能會增強(qiáng)[10]; ④ 本研究于直接PCI手術(shù)后立即測量IMR、CFR和RRR, 而GENG W等[8]于直接PCI后48 h才測量IMR和CFR(此時(shí)IMR和CFR可能已經(jīng)部分恢復(fù))[11]。

本研究亞組分析結(jié)果顯示，缺血時(shí)間和阿替普酶與CFR(P=0.014)、RRR(P=0.027)存在交互作用。缺血時(shí)間<2 h的患者使用阿替普酶后微血管舒張功能顯著改善(較高的CFR、RRR), 這可能是因?yàn)檫@些患者為短暫缺血且微循環(huán)完整，而缺血時(shí)間較長的患者則可能出現(xiàn)不可逆的微血管損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)，阿替普酶與缺血時(shí)間≥4 h患者的微血管阻塞有關(guān)，推測阿替普酶可能對缺血時(shí)間較長患者的心肌再灌注產(chǎn)生不利影響，故宜在較短的缺血時(shí)間內(nèi)(<4 h)使用阿替普酶。該機(jī)制可能涉及阿替普酶在長期缺血情況下促進(jìn)心肌出血，其特征是毛細(xì)血管退化和心肌細(xì)胞壞死[12-13]。值得注意的是，阿替普酶冠狀動脈內(nèi)注射在理論上對凝血系統(tǒng)所致血栓有效，但對心肌梗死初期血小板聚集所致血栓不一定有效。

本研究發(fā)現(xiàn)，缺血時(shí)間和阿替普酶與IMR無交互作用(P=0.155), 這可能因?yàn)镮MR測量的是最大充血態(tài)期間的微血管阻力，冠狀動脈內(nèi)阿替普酶對微血管擴(kuò)張功能的影響可能小于微血管擴(kuò)張劑(通過RRR和CFR測量)。一項(xiàng)針對36例癥狀≤6 h且罪犯血管TIMI血流分級為0級或1級的急性STEMI患者的初步試驗(yàn)[14]表明，冠狀動脈內(nèi)給予2次輔助性低劑量(4 mg)阿替普酶(再灌注后和PCI結(jié)束時(shí)各1次，總計(jì)8 mg)作為直接PCI的輔助手段是可行且安全的，但并未改善罪犯血管的狹窄率(主要結(jié)局)。

綜上所述，直接PCI期間向冠狀動脈罪犯血管中輸注阿替普酶，對缺血時(shí)間≤6 h的急性STEMI患者PCI結(jié)束時(shí)罪犯血管微循環(huán)功能(IMR、CFR、RRR)無明顯影響。缺血時(shí)間和阿替普酶對CFR、RRR存在交互作用，提示阿替普酶對缺血時(shí)間較短的患者有治療益處，對缺血時(shí)間較長的患者則不利。