預(yù)測(cè)早發(fā)冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn): 臨床列線圖的開(kāi)發(fā)和評(píng)估

澈樂(lè)木格, 鄧龍廉, 趙建全

(1. 內(nèi)蒙古自治區(qū)巴彥淖爾市醫(yī)院 心內(nèi)一科, 內(nèi)蒙古 巴彥淖爾, 015000;2. 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院研究生院, 內(nèi)蒙古 包頭, 014000;3. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院, 內(nèi)蒙古 呼和浩特, 010000)

冠心病(CHD)是全球最常見(jiàn)的致殘、致死性疾病[1], 中國(guó)CHD的發(fā)病率、病死率較高，且呈年輕化趨勢(shì)，給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2]。早發(fā)冠心病(PCAD)定義為首次診斷冠心病時(shí)患者年齡≤65歲(女性)或≤55歲(男性)，其是導(dǎo)致年輕人社會(huì)生產(chǎn)力受限及意外死亡的原因之一[3]。早期診斷可能是改善PCAD患者預(yù)后的關(guān)鍵突破點(diǎn)，但由于PCAD人群與傳統(tǒng)CHD人群發(fā)病危險(xiǎn)因素不完全相同，既往基于CHD危險(xiǎn)因素所構(gòu)建的評(píng)分工具常不能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)PCAD高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體[3-5]。因此，找尋新的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)及構(gòu)建新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具將有助于更好地識(shí)別人群中潛在的PCAD高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)、降低疾病負(fù)擔(dān)的目標(biāo)。CHD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及一些新興臨床復(fù)合指標(biāo)對(duì)PCAD可能具有一定的預(yù)測(cè)診斷能力[5-6], 但基于上述因素開(kāi)發(fā)列線圖用于預(yù)測(cè)PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)較少。本研究收集202例疑診為PCAD的患者資料，探究PCAD發(fā)病的獨(dú)立因素，并用于開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證一個(gè)預(yù)測(cè)PCAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，以提高對(duì)年輕患者發(fā)生PCAD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。

1 資料及方法

1.1 患者人群

本研究采取橫斷面研究方法，回顧性收集2020年1—12月內(nèi)蒙古自治區(qū)巴彥淖爾市醫(yī)院電子病歷庫(kù)中首次就診于心內(nèi)一科且疑診為PCAD患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終入組202例。入組患者均用于組成模型訓(xùn)練集，模型的內(nèi)部驗(yàn)證采用1 000次Bootstrapping法。以冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果為依據(jù)，將研究對(duì)象分為PCAD組(n=139)和非冠心病組(NCAD組,n=63)。PCAD組男81例，女58例，患者年齡31～65歲，中位年齡為54(50, 58)歲; NCAD組男21例，女42例，患者年齡33～65歲，中位年齡53 (48, 58)歲。本項(xiàng)研究屬回顧性研究，患者相關(guān)臨床資料來(lái)自醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，不對(duì)患者隱私及權(quán)利產(chǎn)生不利影響，符合患者知情同意豁免條件。內(nèi)蒙古自治區(qū)巴彥淖爾市醫(yī)院倫理審查委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究的開(kāi)展(批件號(hào): 20220705001)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 男性≤55歲，女性≤65歲; ② 因不同程度的心前區(qū)不適、胸痛、胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異?；蚱渌谛牟∠嚓P(guān)癥狀來(lái)院，并懷疑為冠心病且住院治療者[7]; ③ 成功完成冠狀動(dòng)脈造影介入術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 既往診斷冠心病或其他心血管疾病，需長(zhǎng)期服用或在入院前1個(gè)月內(nèi)存在服用調(diào)脂和/或抗血小板藥物者; ② 既往行冠狀動(dòng)脈介入術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)者; ③ 既往存在嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及精神疾病者; ④ 同時(shí)患有血液及其他系統(tǒng)惡性腫瘤者; ⑤ 合并甲狀腺疾病且甲狀腺功能異常者; ⑥ 臨床病例資料缺失嚴(yán)重、不能完整收集者。

1.2 相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

① CHD診斷標(biāo)準(zhǔn): 冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)1支及以上的冠狀動(dòng)脈及其主要分支發(fā)生≥50%狹窄。② PCAD診斷標(biāo)準(zhǔn): 診斷冠心病時(shí)，患者年齡≤55歲(男)或≤65歲(女)[8]。③ 高血壓的判斷標(biāo)準(zhǔn): 入院時(shí)存在服用降壓藥物或間隔5 min以上2次坐位血壓均值≥140/90 mmHg[9]; 吸煙、飲酒標(biāo)準(zhǔn)定義為截止入院時(shí)，患者仍存在吸煙、飲酒行為。

1.3 觀察指標(biāo)

擬分析患者指標(biāo)從醫(yī)院電子病例庫(kù)中提取，包括以下內(nèi)容。① 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料: 年齡、高血壓、糖尿病、吸煙情況、飲酒情況、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、入院當(dāng)天上午或第2天清晨空腹血糖(FPG); ② 血脂相關(guān)指標(biāo): 甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C); ③ 血常規(guī)、凝血及肝腎功能指標(biāo): 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白細(xì)胞(WBC)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、血肌酐(Cr)、血尿酸(UA)。根據(jù)公式AI=(TC-HDL)/HDL、AIP=lg(TC/HDL)、TyG=ln(TG×FPG/2)、LHR=WBC/HDL分別計(jì)算動(dòng)脈硬化指數(shù)(AI)、血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)(AIP)、甘油三酯-葡萄糖指數(shù)(TyG指數(shù))、白細(xì)胞與高密度脂蛋白比值(LHR)。以上血生化指標(biāo)均來(lái)自于入院當(dāng)天且未予以藥物治療時(shí)所采集的血液標(biāo)本。

為保證最終模型的可解釋性，本研究將最終用于構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的指標(biāo)均轉(zhuǎn)化為二分類(lèi)指標(biāo)。以PCAD為狀態(tài)變量繪制了LHR的受試者工作特征(ROC)曲線，并根據(jù)cut-off值=7.58轉(zhuǎn)換為二分類(lèi)指標(biāo)。BMI分類(lèi)為正常(BMI<24 kg/m2)、超重/肥胖(BMI≥24 kg/m2); FPG分類(lèi)為正常血糖(FPG<6.1 mmol/L)、空腹血糖調(diào)節(jié)受損/糖尿病(FPG≥6.1 mmol/L)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料比較

2.1.1 2組患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)的單因素分析: PCAD組與NCAD組在年齡、飲酒方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 與NCAD組比較, PCAD組患者中男性、BMI≥24.00 kg/m2、高血壓、吸煙和糖尿病占比更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較[n(%)][M(P25, P75)]

2.1.2 2組患者血生化指標(biāo)的單因素分析: 2組在TC、TG、VLDL-C、LDL、sdLDL、UA、Cr、Uera、FIB、D-D、AST水平方面比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 與NCAD組相比, PCAD組患者的FPG、AI、ALT、WBC、AIP、TyG指數(shù)、LHR水平更高, HDL-C水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表2。

2.1.3 多因素Logistic回歸分析PCAD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)因素: Box-Tidwell檢驗(yàn)結(jié)果顯示，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的連續(xù)性變量與Logit轉(zhuǎn)換后的因變量間不存在非線性關(guān)系。但部分變量間存在嚴(yán)重共線性問(wèn)題，為保證所構(gòu)建模型的穩(wěn)定性，本研究剔除了存在嚴(yán)重共線性的指標(biāo)ALT、WBC, 最終對(duì)性別、高血壓、糖尿病、吸煙、BMI、FPG、HDL-C、AI、AIP、TyG指數(shù)及LHR共11 個(gè)指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明, LHR、FPG、高血壓、吸煙、超重/肥胖與PCAD的發(fā)生顯著相關(guān)(P<0.05)。其中, LHR≥7.58將增加PCAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=5.85, 95%CI: 2.45～13.95,P<0.001); FPG≥6.1 mmol/L將導(dǎo)致發(fā)生PCAD的風(fēng)險(xiǎn)增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.45, 95%CI: 1.51～7.91,P=0.003)?；加懈哐獕簩⒃黾覲CAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.57, 95%CI: 1.26～5.27,P=0.010); 吸煙將增加PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.23, 95%CI: 1.68～10.66,P=0.002); BMI≥24.0 kg/m2將增加PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.28, 95%CI: 1.01～15.12,P=0.460), 見(jiàn)表3。

2.2 預(yù)測(cè)早發(fā)冠心病的臨床列線圖模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

2.2.1 預(yù)測(cè)PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖的構(gòu)建與列線圖將Logistic模型中各預(yù)測(cè)變量的系數(shù)轉(zhuǎn)換分值，范圍為0～100分。圖中線段賦值: LHR≥7.58得分為100分，高血壓得分54分，吸煙得分為82分，空腹血糖≥6.1 mmol/L得分為70分, BMI≥24.0 kg/m2得分為47分。各危險(xiǎn)因素得分相加為總得分，在線段“PCAD風(fēng)險(xiǎn)”可找到對(duì)應(yīng)的發(fā)生PCAD的風(fēng)險(xiǎn)概率。

表2 2組患者血生化指標(biāo)比較

表3 多因素Logistic回歸分析PCAD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)因素

2.2.2 臨床實(shí)用性評(píng)估: 采用A評(píng)估列線圖模型的實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值(圖3)。如圖所示，在閾值概率范圍為20%～100%時(shí)，列線圖模型曲線明顯高于2條極端曲線，此時(shí)凈獲益率>0, 表示在這個(gè)范圍內(nèi)采用列線圖預(yù)測(cè)PCAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并采取干預(yù)措施，將會(huì)比將患者均當(dāng)做PCAD采取措施或全部按NCAD不采取任何干預(yù)措施更加能使患者獲益。

表4 使用列線圖預(yù)測(cè)年輕患者罹患PCAD風(fēng)險(xiǎn)的示例

3 討 論

構(gòu)建列線圖是當(dāng)下最熱門(mén)的研究方向之一[10], 在醫(yī)學(xué)研究中列線圖已被廣泛作為預(yù)測(cè)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的工具。本研究構(gòu)建了一種個(gè)體化預(yù)測(cè)患者PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖。單因素分析及多因素Logistic回歸分析從26項(xiàng)臨床特征中篩選出高血壓、吸煙、FPG、LHR及超重/肥胖等5項(xiàng)與PCAD顯著相關(guān)的因素，隨后用于構(gòu)建列線圖并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。該列線圖C指數(shù)為0.815(95%CI: 0.757～0.873), 代表模型具有良好區(qū)分度，校準(zhǔn)圖顯示模型預(yù)測(cè)能力與實(shí)際情況一致性好; 內(nèi)部驗(yàn)證也顯示出良好的區(qū)分度與校準(zhǔn)度; DCA曲線表明閾值概率范圍為20%～100%時(shí)，模型具有很好的臨床實(shí)用性。這些評(píng)價(jià)指標(biāo)表明該列線圖可以作為一個(gè)相對(duì)準(zhǔn)確的判斷PCAD高風(fēng)險(xiǎn)患者的臨床預(yù)測(cè)工具。

風(fēng)險(xiǎn)因素控制良好的PCAD患者較依從性差的患者擁有更好的預(yù)后，提示開(kāi)發(fā)PCAD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具也許有助于改善患者預(yù)后[11]。然而，目前中國(guó)用于預(yù)測(cè)患者PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖工具的相關(guān)報(bào)道較少。本研究開(kāi)發(fā)的這種預(yù)測(cè)PCAD的風(fēng)險(xiǎn)工具能有效幫助臨床醫(yī)師早期識(shí)別PCAD的高風(fēng)險(xiǎn)患者。準(zhǔn)確的PCAD患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估將有助于醫(yī)師針對(duì)性采取干預(yù)，一方面將延緩或減少相關(guān)心血管不良事件的發(fā)生，另一方面可防止對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行不必要干預(yù)或避免在極有可能產(chǎn)生凈獲益率的情況下中斷或延遲干預(yù)措施。

在本研究中，高血壓、吸煙、空腹血糖調(diào)節(jié)受損/糖尿病、超重/肥胖、LHR≥7.58可能是預(yù)測(cè)PCAD高風(fēng)險(xiǎn)患者的關(guān)鍵因素。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果[4, 6, 12-15]相似，高血壓、吸煙、超重/肥胖等傳統(tǒng)CAD危險(xiǎn)因素與PCAD的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)。吸煙通過(guò)引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥、血脂異常以及尼古丁氧化應(yīng)激增加血管內(nèi)自由基等作用，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[16-17]。LHR是對(duì)預(yù)測(cè)模型影響最大的因素，猜測(cè)其機(jī)制可能與體內(nèi)炎癥有關(guān)。心血管動(dòng)脈粥樣硬化是慢性炎癥性疾病，泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[18-19]; HDL能清除粥樣硬化病變中過(guò)量的膽固醇，同時(shí)具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗氧化、抗炎等作用[20]。既往研究[21]發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞-高密度脂蛋白比值升高可反映早發(fā)冠心病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)。由于白細(xì)胞是包含單核細(xì)胞在內(nèi)的多種炎細(xì)胞的集合，是反應(yīng)體內(nèi)炎癥的重要指標(biāo)。因此，本研究推測(cè)涵蓋范圍更廣的LHR一定程度上也能起到類(lèi)似預(yù)測(cè)作用。

與既往研究不同，本研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖調(diào)節(jié)受損/糖尿病(IFG/DM)才是PCAD的獨(dú)立相關(guān)因素，而非單一的DM狀態(tài)。眾所周知DM是CAD的危險(xiǎn)因素，但本研究中PCAD組與NCAD組的DM發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IFG/DM的發(fā)生率存在顯著差異，表明在PCAD人群中存在著更高比例的IFG患者。文獻(xiàn)[22]指出, IFG是DM前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，隨著年齡增長(zhǎng), IFG患者有一定的概率進(jìn)展為DM。一項(xiàng)對(duì)≤45歲的PCAD患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)21年的隨訪研究[11]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，部分PCAD患者會(huì)新發(fā)DM。而另一研究[23]顯示，在DM診斷前數(shù)年就已經(jīng)開(kāi)始了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程。據(jù)此本研究推測(cè)，由于PCAD患者較CAD患者更年輕，部分患者尚處于IFG階段，此時(shí)盡管患者未患DM, 但是心血管已經(jīng)開(kāi)始了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，因此本研究結(jié)果提示，相較于單一的DM狀態(tài)，也許IFG/DM更可能成為預(yù)測(cè)PCAD的關(guān)鍵因素之一。

本研究尚存在一些不足：首先，本研究為回顧性設(shè)計(jì)，存在信息偏移、選擇偏移的可能，同時(shí)納入樣本量及收集指標(biāo)類(lèi)型有限，這些不足可能降低模型穩(wěn)健性及可復(fù)現(xiàn)性；其次，本研究為單中心研究，盡管內(nèi)部驗(yàn)證時(shí)顯示模型具有良好的穩(wěn)健性，但仍需要使用外部數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，以進(jìn)一步評(píng)估模型的穩(wěn)健性及外部有效性。若能克服了上述限制且模型的影響評(píng)估表現(xiàn)良好，該列線圖將可能成為預(yù)測(cè)年輕人群罹患PCAD風(fēng)險(xiǎn)的可靠工具。

本研究成功開(kāi)發(fā)并內(nèi)部驗(yàn)證了一個(gè)納入人口學(xué)及血生化參數(shù)的列線圖模型，該列線圖能協(xié)助醫(yī)師個(gè)體化評(píng)估臨床疑診冠心病的年輕患者罹患PCAD的風(fēng)險(xiǎn)，有助于醫(yī)師對(duì)PCAD高風(fēng)險(xiǎn)患者采取必要的干預(yù)。但該模型仍需大樣本、前瞻性、多中心研究數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證，以進(jìn)一步評(píng)估模型穩(wěn)健性及外部有效性。