B型腦鈉肽在左心室射血分?jǐn)?shù)保留的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中的應(yīng)用研究

文 璐, 歐陽輝, 袁 浩, 田 靜, 張 芳

(1. 湖南省長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 湖南 長(zhǎng)沙, 410006;2. 中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 陜西 西安, 710032)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是氣流受限、呼吸系統(tǒng)炎癥加劇的過程，是導(dǎo)致患者肺功能進(jìn)一步下降、預(yù)后不良的重要臨床事件[1]。心力衰竭作為COPD患者常見的合并癥之一，可影響高達(dá)30%的COPD患者[2]。血清B型腦鈉肽(BNP)是心力衰竭診斷、危險(xiǎn)水平分級(jí)及管理的重要生化指標(biāo)[2]。左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)保留的AECOPD患者也存在血漿BNP水平升高的現(xiàn)象[3], 但升高病因不明確，且與臨床預(yù)后的關(guān)系報(bào)道較少。本研究分析了LVEF保留的AECOPD患者血清BNP水平與動(dòng)脈血氧分壓[pa(O2)]、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、右心室舒張末期橫徑(RVDD)的相關(guān)性，以明確影響LVEF保留的AECOPD患者血漿BNP水平升高的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年6月—2020年6月收治的150例LVEF保留的AECOPD患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn): 所有患者吸入支氣管舒張劑后，肺功能檢測(cè)提示第1秒用力呼氣容積(FEV1)與用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)小于70%, 且符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[4]中AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 急性左心室收縮期心力衰竭經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖提示LVEF小于50%者; ② 合并腎功能不全患者; ③ 合并可能影響B(tài)NP水平的疾病患者，如肝功能衰竭、惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)等; ④ 失訪者。根據(jù)2008年中西方BNP專家共識(shí)[2], 依據(jù)心力衰竭分級(jí)將患者分為3組: A組82例，血清BNP≤100 pg/mL; B組45例, 血清BNP>100～400 pg/mL; C組23例，血清BNP>400 pg/mL。入組患者均自愿參加該研究，并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)調(diào)取入選患者的性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血?dú)夥治?、血清BNP、hs-CRP、心臟彩超及肺功能檢測(cè)結(jié)果，并調(diào)取記錄中患者上一年度急性加重次數(shù)。部分實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)檢測(cè)方法如下。

1.2.1pa(O2)、BNP、hs-CPR及肌酐清除率檢測(cè): 3組患者均于入院6 h內(nèi)抽取橈動(dòng)脈血1 mL, 采用RAPID Point500血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血pa(O2); 入院24 h內(nèi)抽取肘正中靜脈血5 mL, 3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 分離后提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)hs-CRP水平，采用美國(guó)雅培i-4000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)BNP水平。

1.2.2 AECOPD患者肺功能檢測(cè): 患者入院后，次日9: 00—10: 00采用德國(guó)耶格Master- Screen PF Ⅱ System肺功能儀評(píng)估3組患者的肺功能，記錄患者的FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%) 。

1.2.3 心臟超聲心動(dòng)圖結(jié)果: 患者入院后24 h內(nèi)采用GE E8型彩色多普勒超聲診斷儀，記錄靜息狀態(tài)下的LVEF及RVDD。

1.2.4 隨訪: 隨訪方式以患者自行來院復(fù)查或電話隨訪為主，隨訪內(nèi)容為患者生存情況，所有患者均隨訪1年，以死亡作為研究終點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料比較

3組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、血肌酐清除率、肺功能指標(biāo)(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC)、使用支氣管擴(kuò)張劑、陳舊性肺結(jié)核、肺心病等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上一年度急性加重次數(shù)≥2次比較, B組、C組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); B組與C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組心功能分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。支氣管擴(kuò)張例數(shù)占比比較, B組、C組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), B組與C組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 3組患者一般資料比較

表2 3組患者臨床資料比較

2.2 3組患者pa(O2)、BNP、hs-CRP及RVDD水平比較

B組、C組pa(O2)低于A組, BNP、hs-CRP及RVDD高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組BNP、hs-CRP高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 2組pa(O2)、RVDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 血清BNP與pa(O2)、hs-CRP、RVDD的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示, BNP與pa(O2)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.385,P<0.001), 與hs-CRP、RVDD呈正相關(guān)(r=0.664、0.388,P<0.001)。

表3 3組患者pa(O2)、BNP、hs-CRP及RVDD水平比較

2.4 3組患者1年內(nèi)死亡情況分析

3組患者1年內(nèi)死亡例數(shù)分別為A組3例(3.66%)、B組3例(6.67%)、C組6例(26.09%)。B組與A組比較, 1年內(nèi)死亡危險(xiǎn)比(RR)及95%CI為1.032(0.945～1.128), 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); C組與A組比較, 1年內(nèi)死亡RR(95%CI)為1.303(1.019～1.668), 死亡風(fēng)險(xiǎn)高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); C組與B組比較, 1年內(nèi)死亡RR(95%CI)為1.263(0.978～1.630), 死亡風(fēng)險(xiǎn)高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 LVEF保留的AECOPD患者1年內(nèi)死亡預(yù)測(cè)因素的Logistic回歸性分析

以隨訪1年內(nèi)患者是否存活為因變量，以pa(O2)、BNP、hs-CRP、RVDD、心功能、上一年度急性加重次數(shù)≥2次、合并支氣管擴(kuò)張為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示BNP為L(zhǎng)VEF保留AECOPD患者1年內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)(P<0.05)。見表4。

表4 LVEF保留的AECOPD患者1年內(nèi)死亡預(yù)測(cè)因素的Logistic回歸性分析

3 討 論

心力衰竭是導(dǎo)致AECOPD患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加、病死率升高的重要因素之一，而患者出現(xiàn)心力衰竭的原因與合并既往診斷明確的肺動(dòng)脈高壓(PAH)、肺心病的進(jìn)行性加重有關(guān)[5]。目前診斷COPD右心室功能障礙和PAH的金標(biāo)準(zhǔn)為右心漂浮導(dǎo)管檢測(cè)，但因其為有創(chuàng)操作檢查，且并發(fā)癥較多，臨床實(shí)際應(yīng)用受到極大限制。BNP或N末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)在血容量增加及壓力超載情況下，由心室分泌出神經(jīng)激素，在心力衰竭的診治過程中具有重要意義，但NT-proBNP唯一代謝途徑為腎臟，極易受到年齡及肌酐清除率的影響[3]。因此，從臨床應(yīng)用角度考慮，BNP更短的半衰期更能及時(shí)反映患者病情變化，利于臨床監(jiān)測(cè)治療效果，臨床應(yīng)用價(jià)值更好。

既往研究[6-7]表明, AECOPD患者BNP水平較健康人群偏高，且BNP與AECOPD患者的病死率及病情的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系, AECOPD期間血漿BNP水平可能是成功出院的重要決定因素[8]。目前已明確BNP水平升高與左心衰竭相關(guān)[3]。研究[9]表明，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清腦鈉肽水平升高與LVEF降低的心衰(HFrEF)相關(guān)，且對(duì)疾病預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究中，入組患者心臟彩超提示LVEF均>50%, 不支持入組患者BNP升高與HFrEF相關(guān)，故考慮LVEF保留的AECOPD患者中存在其他影響B(tài)NP升高的原因。

COPD患者常伴隨低氧血癥，本研究發(fā)現(xiàn), B組、C組患者的pa(O2)水平低于A組，且pa(O2)與BNP升高呈負(fù)相關(guān)性，與既往文獻(xiàn)[10]報(bào)道的低氧血癥是BNP釋放和基因表達(dá)增加的重要刺激因素這一結(jié)論一致，考慮其與BNP代償性分泌增多有關(guān)。炎癥因子釋放也是COPD患者BNP升高的原因[11], hs-CRP是機(jī)體發(fā)生急性炎性反應(yīng)時(shí)的敏感標(biāo)志物，目前已明確hs-CRP升高是引發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。本研究中, B、C組患者的hs-CRP水平均高于A組，相關(guān)性分析提示其與BNP呈正相關(guān); B組及C組患者RVDD高于A組，且相關(guān)性分析顯示RVDD與BNP升高程度呈正相關(guān)性，提示LVEF保留的AECOPD患者BNP表達(dá)增加與右心室肥厚擴(kuò)大相關(guān)，而右心室增大為肺心病診斷依據(jù)之一，故證實(shí)BNP測(cè)定對(duì)診斷肺心病具有重要作用，BNP有可能作為早期評(píng)估肺心病的生物標(biāo)志物[13]。

本研究顯示, 3組患者的心功能分級(jí)存在顯著差異，分析原因?yàn)锽NP水平越高，提示患者心肌纖維化程度越高，則心功能越差。本研究還發(fā)現(xiàn), B組、C組患者上一年急性加重次數(shù)≥2次的概率顯著高于BNP正常的A組患者。也有研究[14]提示, LVEF保留的COPD患者急性加重次數(shù)增多與BNP升高相關(guān)，考慮可能與頻發(fā)加重的COPD是患者出現(xiàn)肺心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相關(guān)。研究[15]表明, COPD常與支氣管擴(kuò)張、陳舊性肺結(jié)核共同存在、互相影響，此類共患病患者呼吸道癥狀更明顯，預(yù)后更差?？紤]原因可能與肺部基礎(chǔ)解剖破壞、患者肺部毛細(xì)血管網(wǎng)受損嚴(yán)重，而BNP代謝場(chǎng)所主要是肺循環(huán)、患者清除BNP能力降低有關(guān)，推測(cè)合并支氣管擴(kuò)張、陳舊性肺結(jié)核也可能是導(dǎo)致LVEF保留的AECOPD患者血漿BNP升高的危險(xiǎn)因素。本研究中, B組、C組相對(duì)A組合并支氣管擴(kuò)張的比例更高，但3組合并陳舊性肺結(jié)核的比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 與既往研究[16]不一致，考慮可能與樣本量小有關(guān)。

本研究顯示, 3組患者血漿BNP水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。在BNP升高的基礎(chǔ)上, C組與B組進(jìn)行比較, 2組1年內(nèi)RR為1.263(0.978～1.630), 提示BNP>400 pg/mL可能是患者病死率的重要預(yù)測(cè)因子。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn), BNP升高是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要因子之一，這一結(jié)論與既往文獻(xiàn)[17]一致。本研究中, 3組患者的年齡、性別、血肌酐清除率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 排除了年齡、性別、腎功能不全對(duì)血漿BNP水平檢測(cè)的影響[2]。3組患者肺功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 提示血漿BNP升高與AECOPD肺功能受損程度無顯著相關(guān)性，考慮因入組患者均處于急性加重期，其肺功能更差，故基礎(chǔ)肺功能不同的患者受到急性加重影響，其肺功能結(jié)果表現(xiàn)為無差異[18]。

綜上所述, LVEF保留的AECOPD患者血清BNP水平升高與其pa(O2)降低、hs-CRP升高及RVDD增大有關(guān); BNP可作為患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。對(duì)于血漿BNP水平大于400 pg/mL的患者，需高度重視其近期死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究因樣本量較少，且未能進(jìn)行治療后血漿BNP復(fù)查結(jié)果的分析，故存在一定局限性。后續(xù)需進(jìn)行前瞻性研究，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步闡明BNP在LVEF保留的AECOPD患者中的作用機(jī)制及其與預(yù)后的相關(guān)性。