極低出生體質(zhì)量兒宮外生長發(fā)育遲緩的預(yù)測模型建立

肖玉聯(lián) 韋茹 王靜 楊延萍 胡丹丹

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童保健科（廣州510630）

極低出生體質(zhì)量兒指出生體質(zhì)量不足1 500 g的新生兒，極低出生體質(zhì)量兒各器官發(fā)育極不成熟，容易發(fā)生各種并發(fā)癥，死亡率較高［1］。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，出生體質(zhì)量在1 000～1 500 g患兒的成活率為95%～98%，而＜1 000 g的患兒成活率為80%～90%［2］。近年來隨著國內(nèi)圍產(chǎn)及新生兒醫(yī)學(xué)水平的不斷進步，極低出生體質(zhì)量兒的搶救率明顯提高，而宮外生長發(fā)育遲緩（EUGR）仍是極低出生體質(zhì)量兒普遍存在的并發(fā)癥［3-4］。EUGR患兒體格發(fā)育不良，甚至引起神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，患兒成年后全身代謝性疾病、心血管疾病等發(fā)生風(fēng)險較正常兒童高［5-6］。明確極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的危險因素，早期預(yù)測，進而積極預(yù)防EUGR發(fā)生對改善極低出生體質(zhì)量兒預(yù)后具有重要臨床意義。目前臨床已有較多研究對極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的危險因素進行了探討，而對于極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的有效預(yù)測模型相關(guān)報道較少［7-9］?；诖吮敬窝芯渴褂胠ogistic回歸分析探討極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR危險因素的同時繪制ROC曲線，建立極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的預(yù)測模型，為臨床降低EUGR發(fā)生率提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2019年1月至2021年1月我院收治的804 例極低出生體質(zhì)量兒為研究對象，其中男419 例，女385 例；胎齡28～33 周，平均（30.25±1.94）歲。本次研究開展前上報至我院倫理委員會，經(jīng)批準(zhǔn)后實施（倫理批號2018-11 號）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）均符合極低出生體質(zhì)量兒標(biāo)準(zhǔn)［10］：出生體重小于同胎齡兒出生體重的第10 個百分位數(shù)；（2）出生胎齡＜35 周；（3）出生后24 h 內(nèi)入院治療；（4）出院時生命體征穩(wěn)定，無需呼吸支持，無發(fā)熱；（5）出院時已全經(jīng)口喂養(yǎng)并耐受良好，可自行進乳；（6）臨床資料完整；（7）家屬知情同意，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）出生體重百分位數(shù)在90%以上；（2）伴有腸道畸形、氣管食管瘺等需手術(shù)治療，影響營養(yǎng)攝入的先天性畸形；（3）伴有先天性心臟病、染色體疾病或遺傳代謝性疾?。唬?）住院期間死亡；（5）出院時生命體征不穩(wěn)定，放棄治療。

1.3 方法采集所有患兒一般資料，包括性別、胎齡、是否合并宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩（IUGR）、出生體重、恢復(fù)出生體重時間、出院體重、住院天數(shù)、阿氏（Apgar）評分、腸外營養(yǎng)持續(xù)時間、開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、全經(jīng)口喂養(yǎng)時間、全經(jīng)口最大熱量、是否合并敗血癥、化膿性腦膜炎、新生兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、腦血管病（ICH）及第1、2 周末攝入氨基酸量、脂肪乳量、能量。以患兒出院時生長發(fā)育計量指標(biāo)（包括體質(zhì)量、身長、頭圍）在相應(yīng)宮內(nèi)生長速率期望值的第10 百分位水平以下，判定為EUGR［11］。

1.4 觀察指標(biāo)（1）統(tǒng)計804 例極低出生體質(zhì)量兒EUGR 發(fā)生率。（2）依據(jù)患兒是否發(fā)生EUGR，分為EUGR 組（n= 567）和非EUGR 組（n= 237），對比兩組患兒各項基礎(chǔ)資料信息差異。（3）將有差異變量納入logistic 回歸分析，并進行量化賦值，以是否發(fā)生EUGR 為因變量（Y，是=1，否=0），以IUGR、出生體重、恢復(fù)出生體重時間、開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、敗血癥、NRDS、第1 周末氨基酸量為自變量（X），明確極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的危險因素。（4）繪制危險因素的ROC 曲線，探討危險因素預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的價值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法選用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（）表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料以（%）表示，組間比較行χ2檢驗，多因素分析采取非條件logistic 逐步回歸分析，以ROC 分析危險因素預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 極低出生體質(zhì)量兒宮外生長發(fā)育情況804例極低出生體質(zhì)量兒中發(fā)生EUGR 567例，占70.52%，均納入EUGR 組，其中患兒出院時身高小于同年齡同性別2 個標(biāo)準(zhǔn)差者254 例，體質(zhì)量小于同年齡同性別2 個標(biāo)準(zhǔn)差者285 例，頭圍小于同年齡同性別2 個標(biāo)準(zhǔn)差者154 例；未發(fā)生EUGR 237 例，占29.48%，均納入非EUGR 組。

2.2 極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的單因素分析兩組性別、胎齡、出院體重、住院天數(shù)、Apgar評分、腸外營養(yǎng)持續(xù)時間、全經(jīng)口喂養(yǎng)時間、全經(jīng)口最大熱量及第1、2 周末脂肪乳量及能量攝入、第2 周末氨基酸攝入、是否合并化膿性腦膜炎、BPD、ICH 各項信息對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；EUGR 組出生體重、第1 周末氨基酸量均顯著低于非EUGR組，開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、恢復(fù)出生體重時間均顯著晚于非EUGR 組，合并IUGR、敗血癥、NRDS 患兒占比均顯著高于非EUGR 組（P＜0.05）。見表1。

表1 極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of EUGR in very low birth weight infants ±s

表1 極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of EUGR in very low birth weight infants ±s

因素性別［例（%）］男 女胎齡（周）IUGR［例（%）］出生體重（g）恢復(fù)出生體重時間（d）出院體重（g）住院天數(shù)（d）Apgar 評分（分）腸外營養(yǎng)持續(xù)時間（d）開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間（d）全經(jīng)口喂養(yǎng)時間（d）全經(jīng)口最大熱量［kcal/（kg·d）］合并癥［例（%）］敗血癥化膿性腦膜炎BPD NRDS ICH氨基酸、脂肪乳及能量攝入情況第1 周末氨基酸量［g/（kg·d）］第1 周末脂肪乳量［g/（kg·d）］第1 周末能量［Kcal/（kg·d）］第2 周末氨基酸［g/（kg·d）］第2 周末脂肪乳量［g/（kg·d）］第2 周末能量［Kcal/（kg·d）］EUGR 組（n=567）299（52.73）268（47.27）30.28±2.01 431（76.01）1 248.41±184.58 8.94±3.48 1 781.52±217.54 30.14±5.18 8.62±0.84 21.25±7.48 3.78±1.04 20.15±4.78 97.51±21.40 78（13.76）11（1.94）68（11.99）89（15.70）12（2.12）1.81±0.45 1.93±0.68 58.71±10.40 2.94±0.71 3.94±1.00 95.49±20.12非EUGR 組（n=237）120（50.63）117（49.37）30.41±1.89 145（61.18）1 305.26±174.54 6.59±3.10 1 786.46±208.76 31.05±4.48 8.71±0.92 22.04±8.14 1.84±0.49 19.98±4.51 102.64±20.48 20（8.44）3（1.27）18（7.59）20（8.44）4（1.69）2.14±0.51 2.02±0.58 60.24±11.25 3.04±0.89 4.08±1.45 97.98±21.48 t/χ2值0.296 0.461 18.100 2.183 5.015 0.159 1.334 0.674 0.668 20.754 0.252 1.683 4.416 0.444 3.384 7.513 0.157 9.107 1.784 1.856 1.685 1.573 1.568 P 值0.587 0.646＜0.001 0.030＜0.001 0.874 0.183 0.501 0.505＜0.001 0.801 0.093 0.036 0.505 0.066 0.006 0.692＜0.001 0.075 0.064 0.092 0.116 0.117

2.3 極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的多因素Logistic回歸分析logistic回歸分析變量賦值見表2。logistic回歸分析結(jié)果顯示，IUGR、出生體重、恢復(fù)出生體重時間、開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、敗血癥、NRDS、第1 周末氨基酸量是極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 量化賦值表Tab.2 Variable assignment

表3 極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的多因素Logistic 回歸分析Tab.3 Multifactorical analysis of EUGR in very low birth weight infants

2.4 危險因素預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的ROC分析依據(jù)自變量、因變量賦值建立logistic回歸分析方程（公式一），將logistic 回歸分析方程進行變換后得到聯(lián)合預(yù)測因子（Y聯(lián)合）計算公式（公式二），經(jīng)ROC分析證實，出生體重、恢復(fù)出生體重時間、開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、第1 周末氨基酸量及聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積分別為0.830、0.782、0.862、0.851、0.911，其中聯(lián)合預(yù)測可獲得更好的曲線下面積（0.911）及95%CI（0.851～0.972），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。危險因素單獨及聯(lián)合預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的ROC曲線見圖1-5。

圖1 出生體重預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的ROC曲線 圖2 恢復(fù)出生體重時間預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR的ROC 曲線 圖3 開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的ROC 曲線 圖4 第1 周末氨基酸量預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的ROC 曲線 圖5 聯(lián)合預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of brith weight predicting EUGR in very low weight infants Fig.2 ROC curve of time to return birth weight predicting EUGR in very low weight infants Fig.3 ROC curve of timing of enteral nutrition in predicting EUGR in very low weight infants Fig.4 ROC curve of brith amino acid levels at the end of week 1 predicting EUGR in very low weight infants Fig.5 ROC curve of joint prediction of EUGR in very low birth weight infants

表4 危險因素預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的ROC 分析Tab.4 ROC analysis of risk factors for EUGR in very low birth weight infacts

3 討論

隨著國內(nèi)新生兒科醫(yī)療水平不斷提升，極低出生體質(zhì)量兒的救治率不斷增高，但患兒后續(xù)的生長發(fā)育情況仍是臨床關(guān)注的重點［12-13］。根據(jù)極低出生體質(zhì)量兒相關(guān)營養(yǎng)管理策略的建議，其營養(yǎng)支持應(yīng)做到患兒宮外生長發(fā)育速度與宮內(nèi)生長速度類似，但臨床EUGR 發(fā)生率仍較普遍［14-15］。本研究對804 例極低出生體質(zhì)量兒開展6 個月隨訪，發(fā)現(xiàn)70.52%的患兒存在EUGR。蔣青蓮等［16］調(diào)查了多地區(qū)新生兒科的極低出生體重兒的住院資料發(fā)現(xiàn)EUGR 發(fā)生率為72.1%，與本研究結(jié)果相似。胥煥等［17］報道1 196 例早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率以體重評價為49.7%，以頭圍評價為23.1%，其中極低出生體質(zhì)量兒EUGR 發(fā)生率以體重評價為78.9%，以頭圍評價為50%。以上調(diào)查均顯示，極低出生體質(zhì)量兒EUGR 具有較高的發(fā)生率。EUGR 不僅使極低出生體質(zhì)量兒嬰幼兒時期生長遲緩、影響疾病康復(fù)，還會對患兒神經(jīng)系統(tǒng)造成遠期損害，新生兒細胞信號傳導(dǎo)功能及消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的發(fā)育對營養(yǎng)需求高，如在嬰幼兒時期沒有給予有效的營養(yǎng)支持，則易導(dǎo)致患兒認知、智力及感覺器官、消化道功能發(fā)育不完善［18-20］。閆學(xué)爽等［21］研究還顯示，出生及1 歲時體重偏低與成年后腦卒中、糖尿病及高血壓的發(fā)生率密切相關(guān)。因此，明確極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的危險因素，并建立有效預(yù)測模型對降低EUGR 發(fā)生率，改善患兒預(yù)后具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，EUGR 組出生體重、第1 周末氨基酸量均顯著低于非EUGR 組，開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、恢復(fù)出生體重時間均顯著晚于非EUGR組，合并IUGR、敗血癥、NRDS患兒占比均顯著高于非EUGR 組，且經(jīng)logistic 回歸分析顯示，IUGR、出生體重、恢復(fù)出生體重時間、開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、敗血癥、NRDS、第1 周末氨基酸量是極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的獨立影響因素。石永言等［22］研究發(fā)現(xiàn)，隨著出生體重的減少，EUGR 發(fā)生率逐漸增加。出生體重越小的早產(chǎn)兒各器官及系統(tǒng)發(fā)育越不成熟，更容易并發(fā)各種并發(fā)癥，經(jīng)腸道喂養(yǎng)困難，開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間遲，營養(yǎng)補給不足。第1周末氨基酸量也提示營養(yǎng)支持程度，恢復(fù)出生體重時間反映患兒在宮外發(fā)育情況。研究顯示，早產(chǎn)兒出生后1 周的氨基酸、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)攝入與其生長發(fā)育密切相關(guān)，早期足量營養(yǎng)支持對早產(chǎn)兒宮外發(fā)育有益［23-26］。早產(chǎn)兒能量代謝旺盛，而能量及營養(yǎng)攝入不足，會導(dǎo)致體重增長緩慢，恢復(fù)出生體重時間延遲，EUGR 發(fā)生風(fēng)險大。合并有IUGR、敗血癥、NRDS 患兒機體處于高分解狀態(tài)，對能量消耗更多，氨基酸、蛋白質(zhì)及能量的需求增加，導(dǎo)致體重下降明顯。因此，早產(chǎn)兒能量供應(yīng)應(yīng)考慮胎齡、累積營養(yǎng)損失量及基礎(chǔ)能量代謝水平，重視極低出生體重，早期予以足量營養(yǎng)支持，盡早進行腸道喂養(yǎng)，積極預(yù)防并發(fā)癥，從而減少EUGR發(fā)生。

本研究在logistic 回歸分析的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性繪制危險因素ROC 曲線，建立EUGR 預(yù)測模型，出生體重、恢復(fù)出生體重時間、開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、第1 周末氨基酸量及聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積分別為0.830、0.782、0.862、0.851、0.911，其中聯(lián)合預(yù)測可獲得更好的曲線下面積（0.911）及95%CI（0.851～0.972），可更好的對極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR進行預(yù)測。因此在臨床工作中醫(yī)師可將出生體重、恢復(fù)出生體重時間、開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間、第1周末氨基酸量代入公式二，計算聯(lián)合預(yù)測因子，對于具有EUGR 發(fā)生風(fēng)險的患兒，臨床醫(yī)師應(yīng)及時采取相應(yīng)的措施以降低EUGR 發(fā)生率。

綜上，極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 情況較為普遍，其影響因素較多，經(jīng)ROC 分析證實臨床工作中可通過Y聯(lián)合=X出生體重-2.134×X恢復(fù)出生體重時間+3.451×X開始腸內(nèi)營養(yǎng)時間+4.160×+X第1周末氨基酸量對極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 進行預(yù)測。此外，本研究仍存在一定不足之處，如樣本選擇存在時間限制，且研究樣本均來源于同一地區(qū)，可能造成結(jié)果存在一定偏倚，使該預(yù)測模型的臨床推廣受到一定限制，因此后續(xù)仍需展開多中心研究，以繼續(xù)完善極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生EUGR 的預(yù)測模型。