單段枸櫞酸鈉用于血液透析治療凝血的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)模型建立

陳艷霞 徐承云 陳艷 黃翀 邱敏姿 劉欣

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科（南昌330006）

魚精蛋白進(jìn)行體外肝素抗凝時(shí)因魚精蛋白與肝素的半衰期不一致，有反跳性出血的風(fēng)險(xiǎn)［1］。因此，局部枸櫞酸鈉抗凝的方式具有非常大的臨床使用價(jià)值［2］，局部枸櫞酸抗凝降低凝血因子Ⅳ，阻斷凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)化的過程，達(dá)到透析中體外抗凝的要求［3］。枸櫞酸鈣復(fù)合物進(jìn)入人體通過有氧代謝途徑的三羧酸循環(huán)，代謝生成碳酸氫根，釋放鈣離子，體內(nèi)抗凝作用不受影響，為良好的血液透析（hemodialysis，HD）抗凝劑［4-5］。目前，臨床上使用的局部枸櫞酸鈉抗凝用于HD 主要有兩種方式，單段和雙段，從已發(fā)表研究顯示，雙段的抗凝效果稍優(yōu)于單段的抗凝效果［6］。但雙段抗凝方式的操作更為繁瑣，單段操作更為簡(jiǎn)便，且對(duì)總超濾量的影響更小。因此，本研究擬探討單段凝血的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型，根據(jù)模型對(duì)單段治療是否發(fā)生凝血作出初步判斷。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧我院2018年1月至2021年7月因存在高危出血風(fēng)險(xiǎn)使用單段法行HD 治療的240 例患者作為研究對(duì)象。其中男158例，女82例，平均年齡（57.31 ± 15.00）歲；單段發(fā)凝血發(fā)生率25.93%。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有高危出血風(fēng)險(xiǎn)或出血傾向，采用枸櫞酸鈉行HD；（2）完成4 h HD 治療；（3）2 名及以上醫(yī)師評(píng)估無枸櫞酸鈉抗凝禁忌癥；（4）血管通路滿足血流量要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究資料不完整；（2）未完成的治療例次；（3）HD 過程中更換透析器和（或）管路完成治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)審批同意。無低鈣、低血壓及心律失常等不良事件，治療24 h 后未觀察到有新發(fā)出血事件或原有出血加重情況。

1.2 方法使用4008S 或DBB-27 透析機(jī)，德朗-14p 濾器，碳酸氫鈉透析液含Ca2+濃度1.5 mmol/L，透析液流速500 mL/min。4%的枸櫞酸鈉抗凝劑以血流量1.0～1.5 倍速度從動(dòng)脈端泵入，HD 結(jié)束前15 min 停止泵入［7］。A 點(diǎn)（枸櫞酸鈉泵入前）和B 點(diǎn)（枸櫞酸鈉泵入后進(jìn)入濾器前）采血，據(jù)Ca2+予以葡萄糖酸鈣補(bǔ)充，A點(diǎn)Ca2+低于1.0 mmol/L予葡萄糖酸鈣補(bǔ)充，以10～20 mL/h為單位調(diào)整枸櫞酸鈉速度。

1.3 觀察指標(biāo)枸櫞酸鈉泵入速度與血流量比值（T/Q）和0 h A、0 h B、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B、4 h A 點(diǎn)Ca2+濃度，使用的血管通路類型、總超濾量、血流量、動(dòng)脈壓、靜脈壓、飲食及補(bǔ)鈣情況；飲食與平時(shí)相同記飲食良好，飲食少于平時(shí)1/2 記飲食欠佳；總超濾量為凈超濾量加枸櫞酸鈉量。透析器及透析管路根據(jù)凝血程度分級(jí)［8］，0～Ⅰ級(jí)為不凝血，Ⅱ級(jí)及以上為凝血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件和R 4.04 軟件完成。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。賦值：0=凝血、1=不凝血；0=動(dòng)靜脈內(nèi)瘺、1=頸內(nèi)靜脈置管、2=股靜脈置管、3=長(zhǎng)期置管；0=飲食良好、1=飲食欠佳；0=不補(bǔ)鈣、1=補(bǔ)鈣；余變量為連續(xù)變量。應(yīng)用R 語言建立預(yù)測(cè)模型的列線圖，采用ROC 曲線評(píng)估回歸模型的預(yù)測(cè)價(jià)值，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素和多因素logistic回歸分析單因素分析示，血管通路、總超濾量、血流量、T/Q、飲食、補(bǔ)鈣、0 h A、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B、靜脈壓等危險(xiǎn)因素變量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素logistic 回歸分析示：血管通路、總超濾量、T/Q、飲食、2 h B點(diǎn)游離Ca2+濃度、靜脈壓為凝血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表1）。

表1 凝血的單因素和多因素回歸分析結(jié)果Tab.1 Results of univariate and multivariate regression analysis of coagulation

2.2 列線圖基于多因素logistic 回歸分析結(jié)果，將凝血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)模型繪制列線圖（圖1）。

圖1 單段枸櫞酸用于HD 凝血的列線圖預(yù)測(cè)模型Fig.1 Nomogram prediction model of single-stage citric acid for coagulation in general hemodialysis

2.3 logistic 回歸模型的建立根據(jù)多因素logistics 回歸分析結(jié)果（表2），構(gòu)建單段枸櫞酸鈉治療凝血的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型為：Logit（P）=-7.419+1.565×（頸內(nèi)靜脈置管）+0.822×（股靜脈置管）-2.161×（長(zhǎng)期置管）-0.001×（總超濾量）+0.129×（T/Q）-1.665×（飲食）+7.868×（2 h B 點(diǎn)游離Ca2+濃度）-0.033×（靜脈壓）。

表2 多因素logistic 回歸分析結(jié)果Tab.2 Results of multivariate logistic regression analysis

2.4 logistic 回歸模型預(yù)測(cè)效能模型對(duì)凝血預(yù)測(cè)的AUC 為0.997（95%CI：0.993～1，P＜0.001），提示該模型預(yù)測(cè)效能良好。據(jù)ROC 曲線計(jì)算約登指數(shù)最大值為0.977，其對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)指數(shù)0.661，故選0.661 為截?cái)帱c(diǎn)，此時(shí)模型的靈敏度為0.983，特異度為0.994，見圖2。

圖2 凝血預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線分析Fig.2 ROC curve analysis of coagulation prediction model

3 討論

低分子肝素生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，常用于HD 的抗凝［9］，但對(duì)于HD 患者合并嚴(yán)重出血傾向及圍手術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)，低分子肝素的使用存在出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此合理抗凝劑的選擇非常重要［10］。局部枸櫞酸鈉用于HD 治療是一種重要的抗凝技術(shù)［11］。枸櫞酸鈉抗凝能夠快速在體內(nèi)進(jìn)行代謝，被譽(yù)為安全型的局部抗凝劑［12］。局部枸櫞酸抗凝技術(shù)在HD、HDF 中應(yīng)用的有效性及安全性良好［13-14］。雷麗靜等［15］研究結(jié)果顯示單段法凝血發(fā)生率為24.55%，雙段法凝血發(fā)生率為10.53%。LIN等［16］研究結(jié)果顯示單段法凝血發(fā)生率為46.15%，雙段法凝血發(fā)生率為6.82%。陽柳等［17］發(fā)現(xiàn)無肝素組透析器抗凝有效率為83.33%，靜脈壺抗凝有效率為58.33%。GOET 等［18］采用無鈣透析液進(jìn)行局部枸櫞酸鈉抗凝的治療發(fā)現(xiàn)抗凝效果良好，無不良事件發(fā)生。

本研究采用1.5 mmol/L 鈣離子透析液，結(jié)果顯示單段法HD 治療凝血發(fā)生率為25.93%，單因素方差分析研究結(jié)果顯示血管通路、總超濾量、血流量、T/Q、飲食、補(bǔ)鈣和0 h A、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B 點(diǎn)游離Ca2+濃度以及靜脈壓等為凝血發(fā)生的危險(xiǎn)因素?？偝瑸V量為單段法凝血的危險(xiǎn)因素，雖雙段法凝血發(fā)生率低于單段法，但對(duì)于靜超濾量大的患者，雙段法的優(yōu)勢(shì)可能不明顯，操作繁瑣，枸櫞酸鈉使用量大，增加治療成本。單段法與雙段法各有優(yōu)缺點(diǎn)，但枸櫞酸鈉抗凝的優(yōu)勢(shì)明顯，因此也推動(dòng)枸櫞酸鈉抗凝技術(shù)在HD 治療中的應(yīng)用。

國(guó)內(nèi)外的局部枸櫞酸鈉抗凝用于HD 的方案未達(dá)成共識(shí)［19-20］，有研究為枸櫞酸鈉的流速固定，有的為T/Q 固定，均存在局限性，未考慮個(gè)體差異性，臨床特征不同、血流動(dòng)力學(xué)差異以及超濾量不同的特點(diǎn)［21-22］，均可能對(duì)抗凝效果產(chǎn)生影響。本研究發(fā)現(xiàn)T/Q 是影響枸櫞酸鈉抗凝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示T/Q 與抗凝效果有關(guān)。

席春生等［23］采用雙段法對(duì)139 例326 例次HD治療的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，透析管路的靜脈壺部位是局部枸櫞酸抗凝出現(xiàn)凝血的主要部位，T/Q 和超濾率是導(dǎo)致抗凝有效性的危險(xiǎn)因素，其研究采用的是Ca2+濃度為1.25 mmol/L 的透析液，透析液流量為300 mL/min。本研究采用的是Ca2+濃度為1.5 mmol/L的透析液，透析液流量為500 mL/min。多因素logistic 回歸分析提示單段法血管通路、總超濾量、T/Q、飲食、2 h B 點(diǎn)游離Ca2+濃度、靜脈壓為凝血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示在HD 過程中需要密切監(jiān)測(cè)2 h B 點(diǎn)游離Ca2+濃度，盡量糾正飲食、總超濾量等可控因素，減少單段法凝血的發(fā)生，受研究樣本量的限制，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的前瞻性研究可能具有重要的臨床價(jià)值。

本研究利用logistic 回歸分析方式初步建立了單段法凝血的預(yù)測(cè)模型，并且ROC 曲線下面積為0.996，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。單段法有進(jìn)一步優(yōu)化的空間，及時(shí)對(duì)可防可控指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化，提高單段法抗凝的有效性，防治透析管路的靜脈壺及透析器凝血，保證HD 治療的順利進(jìn)行，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，同時(shí)也值得更多的進(jìn)一步研究進(jìn)行不斷優(yōu)化。