針灸結(jié)合中藥治療癲癇的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析

楊創(chuàng)輝， 阮秋梅， 譚惠元， 李敏

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006）

癲癇是由多種原因引起的慢性腦部疾患，是大腦神經(jīng)元過度放電所導(dǎo)致的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的疾病，其具有反復(fù)性、短暫性、刻板性等特點(diǎn)，臨床主要表現(xiàn)為一過性意識障礙、抽搐、感覺或行為異常及植物神經(jīng)功能紊亂等癥狀。世界上患有癲癇的人數(shù)占總?cè)丝跀?shù)的0.5%～0.7%，中國有將近1 000萬的患者，并呈現(xiàn)了逐步增加的趨勢，約10%的人一生中會出現(xiàn)癲癇發(fā)作[1-2]。隨著研究的不斷深入和科技的不斷發(fā)展，如臨床病因診斷、基因篩查和動(dòng)態(tài)腦電圖等診斷技術(shù)及國際醫(yī)療水平的飛速發(fā)展，使得癲癇患者得以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而能夠有效控制病情、及時(shí)緩解發(fā)作的癥狀。目前，西醫(yī)可以通過抗癲癇藥物[3-4]（anti-epilepticdrugs，AEDs）或者手術(shù)進(jìn)行治療[5-7]，該治療可以迅速緩解患者的不適癥狀、減少癲癇患者發(fā)作對腦部的損害，但是，AEDs的不良反應(yīng)很多，如納差、少汗、減重等。隨著中醫(yī)藥的推廣發(fā)展，內(nèi)服中藥以及針灸等外治法在治療癲癇上取得了較好的治療效果，具有藥效穩(wěn)定、副作用小等優(yōu)勢，這些優(yōu)勢在一定程度上彌補(bǔ)了西藥治療癲癇的不足。至今學(xué)術(shù)領(lǐng)域尚無正式從循證醫(yī)學(xué)角度論證針灸結(jié)合中藥治療癲癇有效性和安全性的報(bào)道，因此，本研究從針灸結(jié)合中藥治療癲癇后的效果及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行探討與分析，采用Meta分析方法系統(tǒng)評價(jià)針灸結(jié)合中藥治療癲癇的有效性和安全性，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：所有針灸結(jié)合中藥治療癲癇的臨床隨機(jī)對照或者半隨機(jī)對照試驗(yàn)，隨機(jī)分配方法、隨機(jī)分配結(jié)果的隱藏以及盲法不限，中英文文獻(xiàn)均可。（2）研究對象：明確診斷為癲癇，不分類型，患者的年齡、性別、種族、病因、病例來源不限。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用針灸（包括傳統(tǒng)針刺、電針、浮針、穴位埋線等）結(jié)合中藥方劑（具體中藥方劑不限），對照組采用單純西藥（如托吡酯、丙戊酸鈉等）治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)：①總有效率：根據(jù)癲癇患者的治療恢復(fù)情況，將其恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)分為控制、顯效、有效、無效；②不良反應(yīng)率：觀察2組癲癇患者經(jīng)過不同的方案治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。次要指標(biāo)：①腦電圖恢復(fù)正常率：經(jīng)治療后，應(yīng)用腦電圖（EEG）復(fù)查進(jìn)行療效判定；②發(fā)作次數(shù)：治療后癲癇發(fā)作頻率的改變；③發(fā)作時(shí)間：比較經(jīng)過治療后癲癇發(fā)作持續(xù)的時(shí)間。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非癲癇病例的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；（3）會議論文、學(xué)位論文、綜述、病例報(bào)告、實(shí)驗(yàn)研究、理論研究類文獻(xiàn)；（4）以西藥或其他療法為主要研究方向的文獻(xiàn)；（5）干預(yù)措施與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)：如單純針灸治療、單純中藥治療或者結(jié)合西藥聯(lián)合用藥治療癲癇的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略及文獻(xiàn)篩選

（1）文獻(xiàn)的檢索：由2名研究員獨(dú)立檢索中文或者英文數(shù)據(jù)庫，包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang）、PubMed、Cochrane Library、Embase。檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年9月。檢索詞為：中文檢索詞：“癲癇”或“癇病”或“癇證”和“針灸”或“針刺”或“電針”或“火針”或“溫針”或“浮針”或“頭針”或“穴位埋線”。英文檢索詞為：“epilepsy”AND“acupuncture OR needling OR electric acupuncture OR fire needle OR warm needle OR Fu’s subcutaneous needling OR scalp acupuncture OR acupoint embedding”。（2）文獻(xiàn)篩選通過搜索關(guān)鍵詞獲得文獻(xiàn)初步篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，瀏覽文獻(xiàn)的題目以及摘要，篩除不符合本研究的文獻(xiàn)，如綜述、學(xué)位論文、會議論文、實(shí)驗(yàn)研究以及與標(biāo)題明顯無關(guān)的文獻(xiàn)；再詳細(xì)地瀏覽剩余文獻(xiàn)的全部內(nèi)容，篩除病例報(bào)告、干預(yù)措施不符以及非隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)。全部文獻(xiàn)的篩選工作由2位研究員互相獨(dú)立地進(jìn)行交叉核驗(yàn)，如果出現(xiàn)不同意見，則經(jīng)過兩人商議得出解決方案或者由第3位研究員協(xié)助解決。

1.2.2 質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)是通過“Cochrane”推薦使用的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對全部文獻(xiàn)的質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，所評估的內(nèi)容：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）實(shí)施者與參與者雙盲；（4）結(jié)局評估中的盲法；（5）不全的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；（6）選擇性發(fā)表；（7）其他偏倚。納入的文獻(xiàn)按照以上7點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)（highriskofbias）、不清楚（unclearriskofbias）和低風(fēng)險(xiǎn)（lowriskofbias）3個(gè)級別，最終以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示。

1.3 數(shù)據(jù)提取

利用Excel表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取再統(tǒng)一核對。提取的內(nèi)容包括：作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年限、文獻(xiàn)的試驗(yàn)類型、隨機(jī)化的方法、是否實(shí)施盲法、基線特征、樣本量、試驗(yàn)組與對照組的治療方法、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用國際“Cochrane”協(xié)作網(wǎng)為系統(tǒng)評價(jià)工作者提供的專用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。首先采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10且I2＜50%時(shí)，說明研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則說明研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步通過敏感性分析的方法判斷異質(zhì)性的來源。其次，根據(jù)統(tǒng)計(jì)資料的類型不同，二分類變量使用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)分析指標(biāo)；連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI作為效應(yīng)分析指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

按照檢索策略共檢索得到2 170篇文獻(xiàn)，其中，中文文獻(xiàn)2 079篇，英文文獻(xiàn)91篇，通過閱讀文題和摘要初篩文獻(xiàn)，閱讀全文并與納入及排除標(biāo)準(zhǔn)比對進(jìn)行復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)17篇[8-24]，全部為發(fā)表在期刊上的文獻(xiàn)，并且研究均在國內(nèi)進(jìn)行，共1 879例患者，其中，試驗(yàn)組948例，對照組931例。檢索及篩選流程見圖1。納入研究的基本情況見表1。

表1 針灸結(jié)合中藥治療癲癇納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine in treating epilepsy included in the literatures

圖1 針灸結(jié)合中藥治療癲癇的文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart of acupuncturemoxibustion combined with Chinese herbal medicine in treating epilepsy

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量的總體評價(jià)

所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量一般，其中：8篇[8-11，15，17，22，24]文獻(xiàn)明確提及隨機(jī)分配方法，其余均為半隨機(jī)方法或僅提及隨機(jī)；所有文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)分配結(jié)果的隱藏；僅1篇[14]文獻(xiàn)提及盲法，其余文獻(xiàn)均未實(shí)施盲法；因針刺的針具及其操作較其他療法特殊，所以針刺療法無法對患者施盲。但由于在針刺之前，醫(yī)患雙方已經(jīng)了解整個(gè)治療過程，按照盲法實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)來判斷，可認(rèn)為當(dāng)醫(yī)患雙方都知情的情況下，未做設(shè)盲處理對針灸療效評價(jià)的影響較小[25]，但所納入的文獻(xiàn)均未提及結(jié)局統(tǒng)計(jì)方面是否施盲，這將會在一定程度上對本研究結(jié)果的信服力產(chǎn)生影響；16篇[8-11，13-24]文獻(xiàn)記錄了癲癇經(jīng)治療后的總有效率，僅1篇[12]文獻(xiàn)未提及；其中7篇[8-9，15，18-21]文獻(xiàn)記錄了不良反應(yīng)率，其余文獻(xiàn)均未提及；3篇[17，23-24]文獻(xiàn)記錄了腦電圖恢復(fù)正常率；3篇[9，12，23]文獻(xiàn)記錄了發(fā)作次數(shù)。2篇[9，12]文獻(xiàn)記錄了發(fā)作持續(xù)時(shí)間。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2。

圖2 針灸結(jié)合中藥治療癲癇納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估Figure 2 Risk assessment of literature bias in the treatment of epilepsy by acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

在納入的17項(xiàng)研究中，共有16項(xiàng)[8-11，13-24]研究采用總有效率作為結(jié)局指標(biāo)。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.99，I2=0%（P≥0.10，且I2＜50%），說明16項(xiàng)研究均具有同質(zhì)性，因此，采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)Z=8.68，P＜0.01，針灸結(jié)合中藥組與西藥組比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OR=3.96，95%CI（2.90，5.41），結(jié)果顯示：針灸結(jié)合中藥有助于改善癲癇患者的癥狀，即針灸結(jié)合中藥組改善癲癇患者臨床癥狀的效果優(yōu)于西藥對照組。結(jié)果見圖3。

圖3 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療癲癇總有效率的比較Figure 3 Comparison of total efficacy in treating epilepsy between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.2 不良反應(yīng)率

在納入的17項(xiàng)研究中，共有7項(xiàng)[8-9，15，18-21]研究記錄了不良反應(yīng)率。先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.03，I2=56%，可認(rèn)為此7項(xiàng)研究異質(zhì)性為中度（0～40%、40%～60%、50%～90%、75%～100%依次為輕度、中度、較大和很大異質(zhì)性[26]），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，再進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于馬振旺等[9]的文獻(xiàn)，將此文獻(xiàn)剔除后再次進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性發(fā)生改變，但是剔除前后的合并統(tǒng)計(jì)量P值均小于0.01，故將此文獻(xiàn)納入研究。其中，差異可由于樣本量小、患者的主觀感受以及施術(shù)者的操作等誤差因素造成。Meta分析研究結(jié)果表明：OR=0.23，95%CI（0.11，0.47），2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.96，P＜0.01），即可認(rèn)為針灸結(jié)合中藥組的不良反應(yīng)率低于西藥對照組。結(jié)果見圖4。

圖4 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療癲癇不良反應(yīng)率的比較Figure 4 Comparison of adverse reaction rate between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.3 腦電圖恢復(fù)正常率

在納入的17項(xiàng)研究中，共有3項(xiàng)[17，23-24]研究記錄了腦電圖恢復(fù)正常率。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.90，I2=0%，說明該3項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，因此，采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)：Z=3.02，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OR=2.33，95%CI（1.35，4.04），可認(rèn)為經(jīng)過針灸結(jié)合中藥治療后，癲癇患者腦電圖恢復(fù)正常的水平提高，也就是說針灸加中藥幫助癲癇患者的腦電圖恢復(fù)正常的效果明顯優(yōu)于西藥。結(jié)果見圖5。

圖5 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療癲癇腦電圖恢復(fù)正常率的比較Figure 5 Comparison of the normalized rate of EEG rate in the treatment of epilepsy between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.4 發(fā)作次數(shù)

在納入的17項(xiàng)研究中，共有3項(xiàng)[9，12，23]研究記錄了發(fā)作次數(shù)，其中，有1項(xiàng)[23]研究以發(fā)作次數(shù)作為結(jié)局指標(biāo)之一，但是其判斷標(biāo)準(zhǔn)為顯效、有效、無效，而不是均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），故不將此研究納入本指標(biāo)。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.29，I2=12%，說明該2項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，因此，采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)：Z=9.86，P＜0.01，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SMD=-2.11，95%CI（-2.53，-1.69），可以考慮為針灸結(jié)合中藥的使用能減少癲癇患者的發(fā)作次數(shù)，即經(jīng)過治療后，針灸結(jié)合中藥組的發(fā)作次數(shù)少于西藥對照組。結(jié)果見圖6。

圖6 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療癲癇后發(fā)作次數(shù)的比較Figure 6 Comparison of seizure times between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.5 發(fā)作持續(xù)時(shí)間

在納入的17項(xiàng)研究中，其中，2項(xiàng)研究[9，12]記錄了發(fā)作持續(xù)時(shí)間。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.93，I2=0%（P≥0.10，且I2＜50%），則說明該2項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，因此，采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)：Z=6.85，P＜0.01，2組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SMD=-1.19，95%CI（-1.53，-0.85），可認(rèn)為針灸加中藥能降低癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，即經(jīng)過治療后，針灸結(jié)合中藥組的發(fā)作時(shí)間短于西藥對照組。結(jié)果見圖7。

圖7 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療癲癇后發(fā)作持續(xù)時(shí)間的比較Figure 7 Comparison of duration time of seizure between acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine group and western medicine control group

2.3.6 發(fā)表偏倚分析

選取總有效率為指標(biāo)，使用RevMan 5.3制作漏斗圖，結(jié)果見圖8。圖8顯示，散點(diǎn)大多數(shù)處于集中并分布于中間的狀態(tài)，部分在兩側(cè)并且分布不對稱，表明沒有明顯的偏倚，部分的偏倚可由發(fā)表偏倚、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量一般、樣本量不足或者存在選擇性發(fā)表等因素引起。

圖8 針灸結(jié)合中藥治療癲癇納入總有效率分析文獻(xiàn)漏斗圖Figure 8 Literature funnel plot analysis of total effective rate of acupuncture-moxibustion combined with Chinese herbal medicine in treating epilepsy

3 討論

癲癇是一種反復(fù)發(fā)作性神志異常的疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全清楚，而西醫(yī)學(xué)多認(rèn)為癲癇與遺傳[27]、谷氨酸及γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)遞質(zhì)[28]失衡、離子通道[29]功能紊亂以及線粒體[30]功能障礙等有關(guān)。以上復(fù)雜病因均可導(dǎo)致腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電而引起癲癇的發(fā)作[31]。癲癇屬于中醫(yī)學(xué)“癇病”的范疇，可由于突然受到驚嚇、先天稟賦不足、腦部外傷等致病因素，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，風(fēng)痰閉阻所致。脾為生痰之源，肺為儲痰之器，肝火乘脾，灼液成痰，痰蒙心竅，神機(jī)受累，從而元神失控導(dǎo)致癲癇的發(fā)作[32]?！秹凼辣ＴぐB證》[33]言：“蓋恐則氣下，驚則氣亂，恐氣歸腎，驚氣歸心。并與心腎，則肝脾獨(dú)虛，肝虛則生風(fēng)，脾虛則生痰。蓄極而通，其發(fā)也暴，故令風(fēng)痰上涌而癇作矣?！蔽墨I(xiàn)報(bào)道中針刺主要以“癇三針”（申脈、照海、內(nèi)關(guān)[34]）為主穴，配合“四神針”（百會穴前后左右各旁開1.5寸）、神庭、本神、腦戶等穴進(jìn)行針刺。其中，申脈、照海分別通于陽蹻脈和陰蹻脈，同時(shí)針刺二穴可交通一身之陰陽，調(diào)整陰陽盛衰，調(diào)節(jié)肢體運(yùn)動(dòng)，以達(dá)到陰平陽秘的目的。內(nèi)關(guān)通陰維脈，既可以治療手厥陰經(jīng)病癥，又可治療陰維脈病癥，同時(shí)手厥陰經(jīng)與足太陰經(jīng)在胃、心、胸相結(jié)合，故針刺內(nèi)關(guān)可以寬胸理氣、寧心安神。“四神針”、神庭、本神、腦戶等穴都位于頭部，針刺此穴可以疏通頭部經(jīng)絡(luò)氣血，具有開竅醒神的作用。諸穴合用可達(dá)到調(diào)和陰陽、豁痰開竅之功。癲癇的治療原則為發(fā)作時(shí)宜治其標(biāo)，著重清肝瀉火、豁痰開竅、息風(fēng)定癇；平時(shí)則宜治其本，宜益氣養(yǎng)血、健運(yùn)脾胃、滋補(bǔ)肝腎、寧心安神。中藥處方則是以定癇丸（豁痰開竅、息風(fēng)定驚）、通竅活血湯（活血化瘀、醒腦開竅）等代表方為主，共奏豁痰息風(fēng)、開竅定癇之效。

通過統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析得出針灸結(jié)合中藥治療癲癇在許多方面都取得了良好的效果，如針灸結(jié)合中藥組的總有效率、腦電圖恢復(fù)正常率都高于西藥組，而發(fā)作次數(shù)、不良反應(yīng)率以及發(fā)作持續(xù)時(shí)間均低于西藥組。本研究的結(jié)果表明，針灸結(jié)合中藥組療效優(yōu)于西藥組，但是不足之處在于：（1）納入的文獻(xiàn)質(zhì)量一般，17篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，沒有其他國家相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表，可能會出現(xiàn)偏倚；（2）部分文獻(xiàn)在設(shè)計(jì)方法上存在隨機(jī)方法描述不完整、盲法和分配隱藏未提及方面的偏倚；（3）在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，中藥與針灸的處方具有一定的主觀能動(dòng)性，并不能完全處于同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之下，如方劑以及藥量大小的選擇、穴位的選取以及手法的操作等等均會導(dǎo)致不同的療效。因此，本文研究可能存在實(shí)施的偏倚以及發(fā)表的偏倚，并且這些偏倚會對Meta分析所得出的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，本研究結(jié)果表明針灸結(jié)合中藥治療癲癇具有明顯的優(yōu)勢，為針灸結(jié)合中藥治療癲癇的臨床有效性提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，相信隨著中醫(yī)藥治療癲癇疾病的臨床研究資料的不斷豐富、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷補(bǔ)充，將使癲癇的診治得到進(jìn)一步的完善，最終為癲癇患者帶來最優(yōu)化的治療方案，以達(dá)到最佳的治療效果。