益氣補肺膏聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素治療兒童哮喘緩解期的臨床觀察

劉莎莎， 陳景， 胥丹桂， 龍廷蔚， 劉斯娜， 廖穎釗， 鄭敏

（深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033）

哮喘是兒童常見的慢性氣道炎癥性疾病[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，全球每年哮喘致死人數(shù)約為34.6萬人，所致傷殘調(diào)整生命年約為1 060萬年[2]。我國兒童哮喘的患病率及累積患病率也呈上升趨勢[3]。因此，積極治療哮喘對家庭及社會有著重大的意義。雖然通過減輕氣道炎癥、解除氣道痙攣等治療方法能迅速緩解哮喘發(fā)作癥狀，但在緩解期內(nèi)，依舊存在氣道高反應，外界刺激時可導致反復發(fā)作，對患兒生長發(fā)育造成很大影響。因此，在哮喘緩解期進行積極治療，減少哮喘發(fā)作次數(shù)和減輕哮喘發(fā)作程度成為治療哮喘的關鍵。既往研究[4]表明，中醫(yī)藥在治療兒童哮喘緩解期方面療效確切，可有效改善患兒的臨床癥狀，增強患兒的肺功能，降低患兒的氣道高反應性?；诖?，本研究觀察了中藥益氣補肺膏聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）對兒童哮喘緩解期的哮喘發(fā)作次數(shù)及中醫(yī)證候療效的影響，以期為哮喘緩解期有效規(guī)范的中西醫(yī)結(jié)合治療提供科學依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年11月至2020年5月在深圳市中醫(yī)院兒科門診就診，符合納入標準并愿意接受膏方治療的哮喘緩解期兒童，共69例。按照患兒就診順序，采用隨機數(shù)字表將患兒隨機分為丙酸氟替卡松噴霧劑組（ICS組）26例，益氣補肺膏組（膏方組）22例，ICS+膏方組21例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 哮喘及哮喘緩解期的診斷參照2016年中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]中的診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 哮喘及哮喘緩解期的辨證參照中華中醫(yī)藥學會2012年發(fā)布的《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[6]中小兒哮喘緩解期辨證分型相關標準制定，分為肺脾氣虛證、脾腎陽虛證、肺腎陰虛證。

1.3 納入標準①符合哮喘緩解期的中西醫(yī)診斷標準；②年齡為5～16歲；③納入前1個月未用過糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等治療；④依從性好，能配合完成全部療程的治療；⑤監(jiān)護人知情并同意參加本研究的患兒。

1.4 排除標準①哮喘發(fā)作期的患兒；②有心力衰竭、呼吸衰竭等并發(fā)癥的患兒；③有嚴重心、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病的患兒；④精神病患兒；⑤同時應用其他藥物治療的患兒；⑥不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，臨床資料不全等，可能影響療效判定的患兒；⑦中途退出或中止試驗的患兒。

1.5 治療方法

1.5.1 ICS組 給予丙酸氟替卡松噴霧劑吸入治療。用法：丙酸氟替卡松噴霧劑（生產(chǎn)廠家：Glaxo Wellcome SA；批準文號：國藥準字H20130190）吸入治療，每日2次，3個月為1療程，持續(xù)用藥6個月，并逐步降級；若在3個月內(nèi)癥狀明顯控制者，可減量為每日1次，堅持至治療結(jié)束；若癥狀未見明顯緩解者，可繼續(xù)每日2次治療。

1.5.2 膏方組 給予益氣補肺膏口服治療。益氣補肺膏為深圳市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，由黃芪9 kg、黨參9 kg、太子參6.8 kg、山藥6.8 kg、大棗9 kg、茯苓4.6 kg、白術(shù)4.6 kg、白扁豆4.6 kg、酒黃精6 kg、山茱萸肉4.6 kg等中藥組成。制作方法：將以上中藥飲片置提取罐內(nèi)，加8.0×105mL水，在100℃條件下提取2 h，濾出藥液；藥渣加6.0×105mL水再提取2 h，合并提取液，過濾，濃縮為稠膏；加入阿膠煮溶后再加入蜂蜜，調(diào)為稠膏，分裝成10 g/袋。功能：益肺固表，健脾化痰，補腎納氣。用法：益氣補肺膏口服，每次1包，于早晚空腹或臨睡前服用。3個月為1個療程，連續(xù)治療6個月。

1.5.3 ICS+膏方組 給予丙酸氟替卡松噴霧劑聯(lián)合益氣補肺膏治療。丙酸氟替卡松噴霧劑的用法同ICS組，益氣補肺膏的用法同膏方組。3個月為1個療程，連續(xù)治療6個月。

1.5.4 急性發(fā)作的治療 哮喘急性發(fā)作處理方案按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]執(zhí)行，哮喘緩解期按原方案執(zhí)行。

1.6 觀察指標①分析3組患兒中醫(yī)證型分布情況；②治療3個月和6個月后進行電話或門診隨訪，詳細記錄3組患兒治療前1年及治療3個月和6個月后的平均每3個月的哮喘發(fā)作次數(shù)；③觀察3組患兒治療前及治療6個月后中醫(yī)證候積分的變化情況。

在中醫(yī)證候評分方面，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]、《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[8]中的相關內(nèi)容制定中醫(yī)證候評分表。主癥按無、輕、中、重4級分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。

1.7 統(tǒng)計方法采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組設計t檢驗。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.13組患兒基線資料比較ICS組26例患兒中，男19例，女7例；年齡5～13歲，平均年齡（6.53±2.45）歲；平均病程（22.32±8.07）年月。膏方組22例患兒中，男16例，女6例；年齡5～14歲，平均年齡（6.60±2.46）歲；平均病程（24.35±9.15）個月。ICS+膏方組21例患兒中，男15例，女6例；年齡5～13歲，平均年齡（6.32±2.05）歲；平均病程（23.43±7.85）個月。3組患兒的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.23組患兒中醫(yī)證型分布情況表1結(jié)果顯示：哮喘緩解期患兒以肺脾氣虛證、脾腎陽虛證占的比例較高，而肺腎陰虛證相對較少，但3組患兒的中醫(yī)證型分布比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.312，P＞0.05）。

2.33組患兒治療前后哮喘發(fā)作次數(shù)比較表2結(jié)果顯示：治療前，3組患兒的哮喘發(fā)作次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05）。治療3個月后，3組患兒的哮喘發(fā)作次數(shù)均較治療前減少（P＜0.05）；治療6個月后，3組患兒的哮喘發(fā)作次數(shù)又較治療3個月后減少（P＜0.05）。組間比較，ICS組和ICS+膏方組患兒在治療3個月和6個月后的哮喘發(fā)作次數(shù)均少于膏方組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ICS+膏方組患兒的哮喘發(fā)作次數(shù)有少于ICS組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 3組哮喘緩解期患兒治療前后哮喘發(fā)作次數(shù)比較Table 2 Comparison of frequency of asthma attacks in the 3 groups of asthmatic children in the remission period before and after treatment（±s，次）

表2 3組哮喘緩解期患兒治療前后哮喘發(fā)作次數(shù)比較Table 2 Comparison of frequency of asthma attacks in the 3 groups of asthmatic children in the remission period before and after treatment（±s，次）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與治療3個月后比較；③P＜0.05，與膏方組比較

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2.43組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，3組患兒的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療6個月后，3組患兒的中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.01），且膏方組和ICS+膏方組的中醫(yī)證候積分均明顯低于ICS組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而膏方組與ICS+膏方組比較，差異無統(tǒng)計學意義

表3 3組哮喘緩解期患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the 3 groups of asthmatic children in the remission period before and after treatment（±s，分）

表3 3組哮喘緩解期患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the 3 groups of asthmatic children in the remission period before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與ICS組比較（P＞0.05）。

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3 討論

哮喘是兒科常見的反復發(fā)作的呼吸系統(tǒng)頑固性疾病，為本虛標實之證，與肺、脾、腎三臟密切相關。小兒肺脾腎三臟功能在生理狀態(tài)下常不足，對疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生較大影響，尤其對于哮喘患兒，可導致哮喘的反復發(fā)作，進而加重肺之氣陰的耗傷，脾之氣陽的受損，以及腎之陰陽的虧虛。不同患兒三臟受損程度不同，在緩解期也有不同的臨床表現(xiàn)和證候特點。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哮喘緩解期患兒以肺脾氣虛證、脾腎陽虛證占的比例較高，而肺腎陰虛證相對較少，這可能與哮喘緩解期的病機特點有關。哮喘緩解期的病機是痰飲停滯、留伏于肺臟，肺虛不能主氣，脾虛不能運化，聚濕成痰，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，故哮喘緩解期多見肺脾氣虛證和脾腎陽虛證。文獻報道也認為，哮喘緩解期以氣虛多見，尤以肺、脾氣虛為主，腎氣虛次之[9]。汪受傳教授也認為，以氣為主導，肺主周身之氣，脾主后天之氣，故虛損之氣多見于肺脾，臨床上，哮喘緩解期，也多以肺脾氣虛最為常見，故在治療上多以補益臟腑之氣，兼以舒暢氣機為主[10]。

目前吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）是哮喘緩解期長期治療最有效的抗炎藥物，但有研究顯示ICS并不能完全治愈哮喘，當停藥后約25%患者在6個月內(nèi)存在急性發(fā)作[3]。中醫(yī)認為，哮喘發(fā)作主要是“伏痰”遇感引觸，故祛除“伏痰”是緩解期治療的關鍵?！胺怠钡漠a(chǎn)生主要是津液運化失常，肺不能布散津液，脾不能運化津液，腎不能蒸化水液而凝聚成痰。根據(jù)“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”的治療原則，在緩解期予以扶正以治其本，調(diào)其肺脾腎臟腑功能，消除伏痰夙根，可減輕單純西醫(yī)治療可能造成的激素依賴、感染風險及生長發(fā)育落后等不良反應。但由于目前中醫(yī)藥對哮喘緩解期的治療方案尚欠規(guī)范，以及長時間的中藥煎煮給患兒家庭帶來了較大的生活壓力，中藥的不良口感又給患兒服藥帶來了一定的痛苦，導致中醫(yī)藥的優(yōu)勢未能在哮喘緩解期的治療中得到較好的體現(xiàn)。因此，在哮喘緩解期，如何有效發(fā)揮補益臟腑之氣的中藥在預防哮喘發(fā)作中的作用就顯得尤為重要。從整體出發(fā)，提高兒童自身的抵抗力，減少感染機會，改善體質(zhì)，從而達到“未發(fā)先防，以防為主”的目的，以更好地控制哮喘的發(fā)作。

中醫(yī)膏方是目前在全國各地廣泛流行，容易被廣大兒童及家長接受，依從性較好的中藥制劑。膏方大多以蜂蜜收膏，無一般湯藥的苦澀感，服用時也無需煎煮，每次服用的藥量不多，服用及攜帶比較方便，而且容易存放。膏方具有平衡陰陽、調(diào)和氣血、扶正祛邪、培補五臟的作用，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀、治未病及治病求本的思想，對于哮喘緩解期患兒用膏方進行調(diào)養(yǎng)是目前預防哮喘發(fā)作的重要治療方法。

中藥益氣補肺膏是我院兒科根據(jù)哮喘緩解期肺脾腎氣虛及哮喘“宿痰”內(nèi)伏的病機特點及兒童體質(zhì)特點擬定的膏方，方中以入肺脾腎三經(jīng)藥物為主，尤以肺脾為主，藥性溫平居多，以扶正為主。方中黃芪、太子參、山藥、大棗、茯苓、白術(shù)、白扁豆等補肺健脾，黃精、山茱萸肉、菟絲子、淫羊藿、桑椹等補腎納氣，煅龍骨、煅牡蠣、麻黃根等益肺固表，麥冬、北沙參等滋肺腎之陰，厚樸、陳皮、姜半夏等理氣化痰，佐以雞內(nèi)金、山楂、谷芽等以消痰食，從而調(diào)理肺脾腎三臟之功能，使氣血調(diào)和，臟腑陰陽平衡，從而達到以消除“宿痰”之目的。

本研究結(jié)果顯示：治療前，3組患兒的哮喘發(fā)作次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療3個月和6個月后，3組患兒的發(fā)作次數(shù)較治療前明顯減少（P＜0.05），但膏方組的療效相對較差，與ICS組和膏方+ICS組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而ICS組與膏方+ICS組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮可能與樣本量較少有關系。結(jié)果提示單純的益氣補肺膏對于哮喘緩解期的治療，在減少患兒的哮喘發(fā)作次數(shù)方面療效欠佳，而單純激素組和聯(lián)合治療組療效相對較好。

在中醫(yī)證候積分方面，治療前，ICS組、膏方組及ICS+膏方組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療6個月后，3組患兒的證候積分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），且膏方組和ICS+膏方組的中醫(yī)證候積分均明顯低于ICS組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），提示對于哮喘緩解期的治療，益氣補肺膏在改善中醫(yī)證候積分方面療效確切。而膏方組與ICS+膏方組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮可能與樣本量較小有關，有待今后進一步增加樣本量加以論證。

綜上所述，單純激素治療，可以有效減少哮喘的發(fā)作次數(shù)，但在改善中醫(yī)證候積分方面療效欠佳。單純膏方治療可以有效改善中醫(yī)證候積分，但在減少哮喘發(fā)作次數(shù)方面療效欠佳。而兒童哮喘緩解期采用中藥益氣補肺膏聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素治療療效顯著，可以有效減少哮喘發(fā)作次數(shù)及相關臨床表現(xiàn)，具有明顯的治療優(yōu)勢。同時，可以減少患兒服藥的困難，提高患兒治療的依從性。但確切的結(jié)論有待進一步深入研究，以便為兒童哮喘緩解期的治療提供更加規(guī)范、有效、經(jīng)濟、方便的治療方案。