非人類免疫缺陷病毒感染肺隱球菌病的臨床特征

齊瑾瑾，劉紅，張國瑞，陳紅杰，余亞麗

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

肺隱球菌病是一種機(jī)會(huì)性侵襲性真菌病，由吸入隱球菌孢子引起，過去認(rèn)為主要發(fā)生于免疫低下的患者，尤其是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、器官移植、接受激素或免疫抑制劑治療及腫瘤患者。近年來肺隱球菌病發(fā)病率迅速上升，且非HIV感染患者日益增多，免疫功能正常的患者比率逐漸升高[1-2]。國內(nèi)研究表明，肺隱球菌病患者中免疫功能正常者比率更高，且該病漏診率及誤診率較高，值得臨床醫(yī)生關(guān)注[3-4]?，F(xiàn)對(duì)近8 a鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的119例非HIV感染肺隱球菌病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較不同免疫狀態(tài)患者的臨床特征，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年1月至2020年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為肺隱球菌病的119例患者的臨床資料，入選病例均有組織病理學(xué)證據(jù)且HIV抗體陰性，排除臨床診斷及擬診病例，病理診斷符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》[5]。收集以下資料：性別、年齡、吸煙史、鴿糞及土壤密切接觸史、合并疾病、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征、誤診情況、確診方式、治療及預(yù)后情況。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)免疫功能抑制定義為存在下列情況之一[6]：既往至少1種宿主因素，包括長期使用免疫抑制劑或激素、血糖控制不佳的糖尿病、血液惡性腫瘤、實(shí)體腫瘤、器官移植病史、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病或其他系統(tǒng)性疾病(如結(jié)締組織病等)；無上述因素但外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下、CD4+/CD8+比值低下也被視為免疫功能抑制。不符合上述條件者設(shè)為免疫功能正常組。

1.3 療效評(píng)價(jià)根據(jù)CT影像進(jìn)行評(píng)價(jià)：治愈為病變完全吸收，好轉(zhuǎn)為病變已部分吸收，無效為病變無改變、進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般資料119例患者中，男66例，女53例，男女比例1.25∶1，年齡16～81(50.07±12.76)歲。有吸煙史29例，有明確鴿糞及土壤密切接觸史4例。免疫功能正常組66例，免疫功能抑制組53例，免疫功能正常組年齡低于免疫功能抑制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組性別、吸煙史、特殊接觸史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。免疫功能抑制組：糖尿病13例，長期應(yīng)用免疫抑制劑或激素11例，實(shí)體腫瘤10例，慢性乙型病毒性肝炎9例(其中2例合并肝硬化)，自身免疫性疾病8例，血液惡性腫瘤5例，肺結(jié)核4例，腎病綜合征3例(其中1例合并CD4+/CD8+比值下降)，慢性丙型病毒性肝炎2例，帶狀皰疹1例，慢性阻塞性肺疾病1例，支氣管擴(kuò)張1例，無上述疾病但外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下者5例。

表1 不同免疫狀態(tài)患者的一般資料比較

2.2 臨床表現(xiàn)119例患者中，35例(29.41%)無任何臨床癥狀，余84例(70.59%)有臨床癥狀，以咳嗽、咳痰、發(fā)熱較為常見，兩組臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查119例患者接受血常規(guī)檢測(cè)，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高11例(9.24%)，中性粒細(xì)胞百分比升高13例(10.92%)；96例患者接受C反應(yīng)蛋白檢測(cè)，其中28例(29.17%)升高；89例接受檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率檢測(cè)，其中32例(35.96%)升高；91例患者接受降鈣素原檢查，其中36例(39.56%)升高；88例患者接受血清(1，3)-β-D-葡聚糖[(1，3)-β-D-glucan，G)]試驗(yàn)及血清半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗(yàn)，陽性分別為7例(7.95%)及20例(22.73%)；53例患者接受結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)(T-SPOT試驗(yàn))，11例(20.75%)陽性；41例患者接受血清隱球菌莢膜多糖抗原(cryptococcal antigen，CrAg)試驗(yàn)，19例(46.34%)陽性；14例患者接受腦脊液檢查，均未發(fā)現(xiàn)隱球菌感染證據(jù)。免疫功能正常組降鈣素原升高比率低于免疫功能抑制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 不同免疫狀態(tài)患者的臨床癥狀比較[n(%)]

表3 不同免疫狀態(tài)患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[n(%)]

2.4 影像學(xué)特征及誤診情況111例患者接受胸部CT檢查。病灶分布方面，雙側(cè)肺受累45例(40.54%)，單側(cè)肺受累66例(59.46%)；累及肺葉方面，單肺葉受累56例(50.91%)，多肺葉受累55例(49.55%)；病灶位于胸膜下96例(86.49%)，肺內(nèi)中帶41例(36.94%)；結(jié)節(jié)腫塊型62例(55.86%)，實(shí)變浸潤型12例(10.81%)，混合型37例(33.33%)；伴隨征象方面，空洞19例(17.12%)，毛刺征17例(15.32%)，胸腔積液16例(14.4%)，胸膜增厚35例(31.53%)，縱隔淋巴結(jié)腫大30例(27.03%)。免疫功能正常組單側(cè)肺受累、單肺葉受累、結(jié)節(jié)腫塊型比率均高于免疫功能抑制組，實(shí)變浸潤型比率低于免疫功能抑制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組胸膜下受累、肺內(nèi)中帶受累、混合型、空洞、毛刺征、胸腔積液、胸膜增厚、縱隔淋巴結(jié)腫大比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。CT誤診率為34.23%(38/111)，誤診為肺癌17例，細(xì)菌性肺炎13例，肺結(jié)核8例。12例患者接受18F-FDG PET/CT檢查，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值升高10例(83.33%)，其中5例考慮肺癌，1例考慮轉(zhuǎn)移瘤。

表4 不同免疫狀態(tài)患者的影像學(xué)特征比較[n(%)]

2.5 確診方式119例患者中，104例(87.39%)通過CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢確診，9例(7.56%)經(jīng)支氣管鏡肺活檢確診，6例(5.04%)經(jīng)手術(shù)肺切除確診。其中有3例患者經(jīng)支氣管鏡肺活檢未確診后經(jīng)肺穿刺活檢確診，1例經(jīng)肺穿刺活檢考慮梭型細(xì)胞瘤后，經(jīng)手術(shù)肺切除確診肺隱球菌病。

2.6 治療與預(yù)后本研究中，90例患者進(jìn)行復(fù)查及隨訪，82例僅應(yīng)用抗真菌藥物治療，其中治愈11例(13.41%)，好轉(zhuǎn)52例(63.41%)，無效19例(23.17%)；僅手術(shù)切除治療1例，手術(shù)及抗真菌藥物聯(lián)合治療6例，隨訪均無復(fù)發(fā)；未治療1例，復(fù)查CT好轉(zhuǎn)。兩組患者單純抗真菌藥物應(yīng)用情況見表5，免疫功能正常組抗真菌藥物治療效果優(yōu)于免疫功能抑制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 不同免疫狀態(tài)患者抗真菌藥物治療效果比較[n(%)]

3 討論

隱球菌是一種機(jī)會(huì)性致病酵母菌，在自然界中廣泛分布，尤其在鴿糞及土壤環(huán)境中更為常見，新生隱球菌和格特隱球菌為主要致病菌，經(jīng)呼吸道吸入可引起肺隱球菌病，也可感染其他器官，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)[7]。本研究中有明確鴿糞及土壤密切接觸史的僅4例(3.36%)，低于王葆青等[4]報(bào)道的13.6%，這可能與回顧性資料偏倚及隱球菌在生活環(huán)境中廣泛分布有關(guān)，提示臨床懷疑肺隱球菌病時(shí)要詳細(xì)詢問環(huán)境接觸史，無特殊環(huán)境接觸史者并不能直接排除隱球菌感染。本研究中男性居多，男女比例1.25∶1，年齡(50.07±12.76)歲，其中免疫功能正常組66例，占總例數(shù)的50%以上，與既往研究[4,6,8]相似。本研究中，29.41%的患者無任何臨床癥狀，有臨床癥狀者以咳嗽、咳痰、發(fā)熱常見，免疫功能正常組及免疫功能抑制組臨床癥狀比較，無明顯差異，這與Hou等[9]的研究相符?？梢娫摬』颊吲R床癥狀無特異性，與其他呼吸系統(tǒng)疾病難以鑒別。

本研究結(jié)果顯示患者實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯特異性，這也是與呼吸系統(tǒng)疾病較難鑒別的原因之一。本研究中免疫功能正常組降鈣素原升高比率低于免疫功能抑制組。王超宇等[10]研究顯示，肺外隱球菌感染組降鈣素原高于肺隱球菌感染組，這提示免疫功能抑制組不排除合并有其他部位感染的可能性。值得注意的是，GM試驗(yàn)陽性率及T-SPOT陽性率均達(dá)20%以上時(shí)，極易被誤診為曲霉菌或結(jié)核感染。GM試驗(yàn)診斷早期侵襲性曲霉菌感染的價(jià)值較大[5]，但有研究表明隱球菌半乳氧基甘露聚糖與半乳甘露聚糖之間存在交叉反應(yīng)，可能導(dǎo)致GM試驗(yàn)假陽性的結(jié)果[11]。T-SPOT試驗(yàn)是臨床上懷疑結(jié)核感染時(shí)常進(jìn)行的一項(xiàng)無創(chuàng)檢查，研究表明其診斷肺結(jié)核的敏感性為80.85%，但特異性較低，僅63.82%[12]。當(dāng)GM試驗(yàn)陽性或T-SPOT試驗(yàn)陽性時(shí)，不僅要考慮曲霉菌病、結(jié)核的可能性，也應(yīng)考慮到肺隱球菌病，避免因經(jīng)驗(yàn)性治療導(dǎo)致病情加重或錯(cuò)失早期治療機(jī)會(huì)。CrAg試驗(yàn)在隱球菌病快速診斷中有較高的應(yīng)用價(jià)值，隱球菌性腦膜炎患者血清及腦脊液CrAg試驗(yàn)陽性率均較高，但無腦膜炎無HIV感染的肺隱球菌患者血清CrAg試驗(yàn)陽性率較低，而支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)陽性率高達(dá)100%[13]。本研究中41例患者中僅19例(46.34%)陽性，提醒臨床醫(yī)生肺隱球菌病患者血清CrAg試驗(yàn)陰性并不少見，該檢測(cè)結(jié)果陰性并不能作為排除肺隱球菌病的依據(jù)，有條件者可積極行支氣管肺泡灌洗液CrAg試驗(yàn)或肺組織病理學(xué)檢查以減少誤診及漏診。

本研究結(jié)果顯示，非HIV感染肺隱球菌病的CT影像表現(xiàn)多樣，免疫狀態(tài)不同CT表現(xiàn)有一定差異。單側(cè)肺受累更常見，且以胸膜下病變多見；類型多樣，主要有結(jié)節(jié)腫塊型、實(shí)變浸潤型及混合型3種，結(jié)節(jié)腫塊型較常見；可伴隨空洞、毛刺征、胸膜增厚、胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大多種征象，與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[14-16]。兩組比較提示免疫功能正常組病變較為局限，免疫功能正常組病變更易累及單側(cè)肺、單肺葉，且結(jié)節(jié)腫塊型比率更高，與既往研究相似[15-16]。基于肺隱球菌病影像特點(diǎn)，通過CT影像很難將其與肺癌、肺結(jié)核或細(xì)菌性肺炎等區(qū)分開來。本研究中，CT誤診率高達(dá)34.23%，可以看出CT對(duì)鑒別診斷有一定的局限性。18F-FDG PET/CT現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于腫瘤的鑒別和分期，本研究12例患者接受18F-FDG PET/CT檢查，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值升高10例(83.33%)，且6例考慮肺癌或轉(zhuǎn)移瘤，這與Wang等[17]報(bào)道的88.1%肺隱球菌病患者最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值升高的結(jié)果相似，這也加大了與肺癌鑒別的難度。臨床上如懷疑肺隱球菌病，或較難與其他疾病鑒別時(shí)，為減少誤診及漏診應(yīng)積極行組織病理學(xué)檢查。本研究結(jié)果表明，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢較支氣管鏡肺活檢陽性率高，且其創(chuàng)傷較手術(shù)小，該疾病影像學(xué)特點(diǎn)也提示病灶多位于胸膜下，故該活檢方式為臨床最常用的確診方式。

抗真菌藥物治療仍為肺隱球菌病的治療首選方案，三唑類藥物尤其是氟康唑應(yīng)用廣泛，兩性霉素B及脂質(zhì)體、氟胞嘧啶常用于誘導(dǎo)治療，HIV陰性肺隱球菌病中，重度癥狀及嚴(yán)重免疫抑制患者治療方案與中樞神經(jīng)感染相同，采用誘導(dǎo)及鞏固治療，對(duì)于局限病灶且抗真菌無效的可考慮手術(shù)治療[18]。本研究中，90例患者有82例接受抗真菌藥物治療，免疫功能正常組抗真菌藥物治療效果優(yōu)于免疫功能抑制組，可能與免疫功能正常組病變較為局限有關(guān)，值得注意的是，兩組均以單藥氟康唑治療為主，3例誘導(dǎo)治療均在免疫功能正常組，免疫功能抑制組預(yù)后較差，除了可能與免疫狀態(tài)有關(guān)外，還可能與治療方案的選擇及疾病管理有關(guān)，這提醒臨床醫(yī)生選擇治療方案時(shí)應(yīng)考慮免疫狀態(tài)的影響，及時(shí)調(diào)整治療方案。臨床需進(jìn)一步開展大樣本的前瞻性研究，進(jìn)一步改進(jìn)肺隱球菌病的診療策略。

綜上所述，非HIV感染肺隱球菌病患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多變，免疫狀態(tài)不同影像學(xué)表現(xiàn)有差異，且該病誤診率高，應(yīng)積極行組織病理學(xué)檢查以減少誤診及漏診率，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢為臨床最常用的確診方式，免疫功能正?；颊哳A(yù)后較好，選擇治療方案時(shí)應(yīng)考慮免疫狀態(tài)的影響，做到盡早診斷且早期合理治療以改善患者預(yù)后。