卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期無(wú)敏感基因突變肺腺癌的效果

張曉娟，郭溫馨，王麗萍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

目前，肺癌是我國(guó)發(fā)病率和致死率最高的癌癥類(lèi)型，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%，腺癌是常見(jiàn)的病理類(lèi)型[1]。因肺癌早期臨床癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，治療上多局限于放化療及分子靶向治療，預(yù)后較差，尤其是對(duì)于無(wú)敏感基因突變的患者，預(yù)后更差[2-4]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出現(xiàn)給惡性腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。程序性死亡受體-1(programmed cell death 1，PD-1)及程序性死亡受體配體-1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抑制劑屬于ICIs，可通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖功能進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)[5-6]?？ㄈ鹄閱慰故俏覈?guó)自主研發(fā)的一種新型PD-1單抗藥物，于2019年5月29日獲批用于至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma，cHL)的治療[6-7]，但該藥在NSCLC及其他惡性腫瘤中的應(yīng)用效果仍在研究中。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期無(wú)敏感基因突變的肺腺癌的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評(píng)分<2分；③病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為肺腺癌；④根據(jù)第8版國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)判斷腫瘤分期為ⅢB或Ⅳ期；⑤根據(jù)1.1版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[8]判斷至少有1個(gè)可測(cè)量病灶。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)抗腫瘤治療；②病理診斷不明；③合并其他原發(fā)性腫瘤；④有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合等基因突變；⑤嚴(yán)重肝、腎功能不全；⑥需要長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；⑦病例資料不完整。

1.2 一般資料收集2019年1月至2021年2月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的83例晚期無(wú)敏感基因突變的肺腺癌患者的臨床資料，隨訪(fǎng)至2021年4月10日。對(duì)照組(43例)接受培美曲塞加鉑類(lèi)治療，觀察組(40例)接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加鉑類(lèi)治療。兩組患者年齡、性別、ECOG評(píng)分、吸煙史、臨床分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 治療方法

1.3.1常規(guī)治療 兩組均規(guī)律口服葉酸片(北京斯利安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970079)，每3個(gè)周期肌內(nèi)注射1次維生素B12(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020633)。每治療2個(gè)周期后復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT、頭顱MRI、腫瘤標(biāo)志物等，進(jìn)行臨床療效評(píng)估。

1.3.2對(duì)照組 接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)(卡鉑或順鉑)靜脈注射。培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288)劑量為500 mg·m-2，第1天使用；卡鉑(仁合熙德隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066752)按血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(area under the curve，AUC)為5 g·L-1·min-1的劑量給藥，第2天使用；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813)按25 mg·m-2計(jì)算總劑量，第2、3、4天使用。21 d為1個(gè)周期。若治療4～6個(gè)周期后評(píng)估患者病情無(wú)進(jìn)展，繼續(xù)維持培美曲塞單藥治療。

1.3.3觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027)靜脈注射，每次200 mg，第1天使用。21 d為1個(gè)周期。若治療4～6個(gè)周期后評(píng)估患者病情無(wú)進(jìn)展，繼續(xù)維持卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1療效 所有患者均以治療開(kāi)始時(shí)最新1次的影像學(xué)檢查作為基線(xiàn)，以RECIST 1.1作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。近期療效在治療2個(gè)周期后、第3個(gè)治療周期開(kāi)始前進(jìn)行評(píng)估。完全緩解(complete response，CR)即所有靶病灶均消失；部分緩解(partial response，PR)即靶病灶最大直徑之和縮小≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)即靶病灶最大直徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)即靶病灶最大直徑之和有縮小但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)到PD。客觀緩解率(objective response rate，ORR)為CR例數(shù)與PR例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比；疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR、PR及SD例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比。遠(yuǎn)期療效研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，PFS為從開(kāi)始接受治療到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4.2不良反應(yīng) 不良反應(yīng)根據(jù)CTCAE 5.0版[9]進(jìn)行分級(jí)，分為1～5級(jí)。1級(jí)：輕度，無(wú)癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見(jiàn)，無(wú)需治療。2級(jí)：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限。3級(jí)：嚴(yán)重或者具有重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命，導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間，致殘，自理性日常生活活動(dòng)受限。4級(jí)：危及生命，需要緊急治療。5級(jí)：與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察組ORR高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組DCR高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 遠(yuǎn)期療效2021年以后共收治2例患者(對(duì)照組1例，觀察組1例)，且均在研究結(jié)束之前出現(xiàn)PD。觀察組的中位PFS(8.4個(gè)月，95% CI：6.442～10.358)長(zhǎng)于對(duì)照組(5.6個(gè)月，95% CI：5.107～6.093)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。圖中檢剔數(shù)據(jù)為隨訪(fǎng)截止時(shí)仍未觀察到研究終點(diǎn)的數(shù)據(jù)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況觀察組反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(reactive capillary hemangiomas, RCHs)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)生率較高的不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)、骨髓抑制、乏力。兩組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )。觀察過(guò)程中未發(fā)生不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。見(jiàn)表3、4。

圖1 兩組PFS的比較

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

表4 兩組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

肺腺癌發(fā)病率較高，且確診時(shí)往往已失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，對(duì)于無(wú)敏感基因突變的患者而言，含鉑化療是最佳選擇方案，但患者免疫力易下降，感染風(fēng)險(xiǎn)增加[10]，且預(yù)后較差。免疫治療的出現(xiàn)為晚期NSCLC患者帶來(lái)了新的希望。免疫單藥治療獲益患者較少[11]，因此如何讓更多的肺癌患者獲益是目前急需解決的問(wèn)題。

不同機(jī)制藥物的聯(lián)用已經(jīng)成為當(dāng)前晚期NSCLC治療的新思路。由于細(xì)胞毒化療藥物的潛在免疫原性[10]，免疫治療聯(lián)合化療一方面提高了樹(shù)突狀細(xì)胞的交叉抗原呈遞作用，另一方面也弱化了腫瘤微環(huán)境的免疫抑制成分[12]，從而提高機(jī)體整體免疫功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡，并緩解患者免疫抑制狀態(tài)[7,13]。因此，免疫治療聯(lián)合化療可能會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤效果。已有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療能延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存期。KEYNOTE189研究表明，帕博利珠單抗與培美曲塞加鉑類(lèi)聯(lián)用一線(xiàn)治療無(wú)EGFR/ALK驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非鱗NSCLC患者的中位PFS(8.8個(gè)月)長(zhǎng)于對(duì)照組(4.9個(gè)月)[14]，這與本研究結(jié)果基本一致，證實(shí)了聯(lián)合方案的可行性。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放的3期研究IMpower130結(jié)果顯示阿特珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的效果優(yōu)于單純化療組，中位總生存期和中位PFS均延長(zhǎng)[15]，同樣驗(yàn)證了聯(lián)合治療的可行性。

卡瑞利珠單抗是一種選擇性、人源化、高親和力的IgG4型單克隆抗體，通過(guò)與配體結(jié)合阻斷相關(guān)免疫通路，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，加強(qiáng)免疫監(jiān)視作用，提高殺傷腫瘤細(xì)胞的能力[4]。目前雖然卡瑞利珠單抗已獲批用于cHL的治療，但關(guān)于該藥在肺腺癌的聯(lián)合治療方面的研究尚少[4,16]。CameL研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放的3期臨床試驗(yàn)，共有412例患者入組，觀察組205例接受化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，對(duì)照組207例接受單純化療，結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療延長(zhǎng)了NSCLC患者的PFS，且中位總生存期為27.9個(gè)月，是目前臨床研究所得的最長(zhǎng)的生存獲益數(shù)據(jù)[16]。本研究結(jié)果中，與對(duì)照組比較，觀察組中位PFS延長(zhǎng)，但對(duì)比CameL研究該值較短，原因可能與樣本量較小、隨訪(fǎng)時(shí)間短有關(guān)，本研究尚未對(duì)總生存期進(jìn)行分析。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，可以改善患者的總生存期、PFS，增強(qiáng)患者的免疫功能且不增加毒副反應(yīng)，進(jìn)一步證明免疫治療聯(lián)合化療可以改善患者的預(yù)后，增加了本研究的可信度[5]。

在安全性方面，本研究結(jié)果表明觀察組RCHs是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，這與文獻(xiàn)報(bào)道[17]一致。RCHs發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，常認(rèn)為可能是由于促血管生長(zhǎng)因子與抑制血管生長(zhǎng)因子的不平衡，或是卡瑞利珠單抗刺激淋巴細(xì)胞攻擊皮膚抗原，引起皮膚組織炎癥性改變[17-18]。給予抗血管生成藥物對(duì)癥處理后，血管增生癥狀可緩解。其他不良反應(yīng)在積極對(duì)癥支持治療后也可以緩解，并未對(duì)患者的治療造成嚴(yán)重影響。本研究免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率低于文獻(xiàn)報(bào)道[16]，可能原因?yàn)闃颖玖枯^小或是早期輕度癥狀常不典型，臨床工作中未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加鉑類(lèi)一線(xiàn)治療無(wú)敏感基因突變的晚期肺腺癌可延長(zhǎng)患者的PFS，且未升高不良反應(yīng)發(fā)生率。但由于本研究是回顧性的隊(duì)列研究，且樣本量小，未對(duì)患者的總生存時(shí)間進(jìn)行隨訪(fǎng)，所以卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在無(wú)敏感基因突變晚期肺腺癌一線(xiàn)治療上的效果仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)行前瞻性研究。