安羅替尼聯(lián)合培美曲塞維持治療驅(qū)動基因及PD-L1陰性的晚期肺腺癌患者的效果

趙志遠，李芳，劉瑩

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

肺癌的發(fā)病和死亡分別占所有惡性腫瘤的11.4%和18.0%[1]。肺癌是最常見且病死率最高的惡性腫瘤，嚴重危害人類健康，57%的患者發(fā)病時已處于無法手術(shù)的晚期[2]。我國肺腺癌占非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的69.4%[3]?，F(xiàn)階段，盡管免疫檢查點抑制劑在肺癌的臨床治療中取得了重大進展，但由于高表達程序性死亡配體-1(programmed death ligand 1，PD-L1)患者的占比低，陰性表達時多獲益有限，并可能引發(fā)危及生命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，針對晚期NSCLC患者在明確驅(qū)動基因及PD-L1表達陰性后仍推薦含鉑兩藥化療方案。維持治療指經(jīng)過一定治療達到腫瘤控制最大效應(yīng)后再接受藥物治療，從而延長晚期肺癌患者的無進展生存期(progress-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。而含鉑兩藥化療的不良反應(yīng)較常見，部分患者常因3級或以上的不良反應(yīng)而不能繼續(xù)化療，從而提前進入維持治療階段，而這些患者常因化療療程較短而更早發(fā)生疾病進展。針對肺腺癌傳統(tǒng)的化療后維持治療方案以培美曲塞較常見?？寡苌芍委熥鳛橐环N有別于手術(shù)與放化療的新途徑，療效逐漸被臨床認可，貝伐珠單抗作為其中的代表藥物之一已被推薦應(yīng)用于晚期非鱗NSCLC的一線治療中[4-6]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種新型的酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制腫瘤血管生成。ALTER 0303研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼用于晚期NSCLC的三線及以上治療可延長患者的PFS至5.4個月，OS可達9.6個月[7]。安羅替尼聯(lián)合多西他賽作為二線方案可使患者的PFS和OS延長，且不良反應(yīng)可控[8]。同時，安羅替尼在一線治療與聯(lián)合治療方面的研究也在進行中?，F(xiàn)階段，針對安羅替尼聯(lián)合培美曲塞應(yīng)用在肺腺癌化療后維持治療中較傳統(tǒng)培美曲塞單藥維持治療是否可有效延長患者的生存期尚缺少研究。因此，本研究分析并探討驅(qū)動基因及PD-L1陰性的晚期肺腺癌患者在一線化療后應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合培美曲塞維持治療的效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 資料來源回顧性收集2019年1—12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸科或腫瘤科收治的肺腺癌患者。依據(jù)納入標準及排除標準，篩選出符合條件者71例。將僅用培美曲塞單藥維持治療的36例患者納入單藥組。將應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合安羅替尼維持治療的35例患者納入聯(lián)合組。收集篩選患者的性別、年齡、住院號、吸煙狀況、腫瘤分期及轉(zhuǎn)移部位等臨床資料，患者均接受胸部CT、腹部CT、頭顱磁共振及全身骨顯像等檢查。隨訪截止日期為2020年12月31日。

1.2 納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為0～1分；(2)病理確診肺腺癌，并且經(jīng)高通量測序、免疫組化等方法證實EGFR、ALK及ROS1基因為陰性，且PD1、PD-L1表達為陰性；(3)根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會推出的第8版TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；(4)具有能夠測量評估的病灶；(5)應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合鉑類一線化療時出現(xiàn)3級及以上的不良反應(yīng)而停藥，且停藥后評估為病情穩(wěn)定；(6)停藥后維持治療期間應(yīng)用培美曲塞單藥或聯(lián)合安羅替尼。

1.2.2排除標準 (1)既往應(yīng)用了除培美曲塞之外的化療方案；(2)混合有腺癌以外的惡性腫瘤成分；(3)合并其他部位原發(fā)的惡性腫瘤；(4)一線化療應(yīng)用培美曲塞與鉑類不足4個周期或應(yīng)用期間病情進展；(5)病例資料不完整；(6)嚴重的器官功能不全。

1.3 治療方案單藥組患者第1天靜脈滴入培美曲塞500 mg·m-2，每21 d為1個周期。聯(lián)合組患者第1天靜脈滴入培美曲塞500 mg·m-2，第1～14天使用安羅替尼(正大天晴藥業(yè)，國藥準字H20180004)，每次12 mg，每日1次，早餐前口服，用2周停1周，每3周為1個周期。兩組患者均連續(xù)用藥至病情進展或引起無法耐受的不良反應(yīng)。兩組患者均允許治療期間根據(jù)個人耐受情況進行臨床對癥處理，出現(xiàn)3級或以上不良反應(yīng)時安羅替尼減量為10 mg或8 mg，若不能控制則停藥。

1.4 療效及不良反應(yīng)治療4周后，采用RECIST 1.1標準[9]評價療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為CR率與PR率之和，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR率、PR率與SD率之和。采用美國常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準V 4.0評價不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況采用1∶1傾向性評分匹配后，最終納入27對患者進行分析。匹配后聯(lián)合組年齡[(61.1±5.4)歲]與單藥組[(61.7±7.7)歲]比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.367，P=0.715)；兩組性別、臨床分期、吸煙狀態(tài)、ECOG評分、KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較(n)

2.2 近期療效聯(lián)合組ORR高于單藥組(P<0.05)；兩組DCR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 聯(lián)合組與單藥組近期療效比較(n，%)

2.3 PFS截止到2020年12月31日，聯(lián)合組中位PFS為8.6個月(95% CI：6.847～10.353)，單藥組中位PFS為4.7個月(95% CI：3.626～5.774)，見圖1。聯(lián)合組中位PFS較單藥組長(P<0.05)。

圖1 聯(lián)合組與單藥組生存曲線

2.4 不良反應(yīng)兩組患者治療期間均未觀察到4級不良反應(yīng)，絕大多數(shù)為1～2級，患者可耐受。聯(lián)合組3級不良反應(yīng)共2例，分別為1例貧血及1例白細胞減低，將安羅替尼減量至8 mg后可耐受，其余均為1～2級不良反應(yīng)；單藥組未發(fā)現(xiàn)3級不良反應(yīng)，均為1～2級不良反應(yīng)。通過對癥處理、藥物支持或調(diào)節(jié)劑量后，不良反應(yīng)均緩解。聯(lián)合組白細胞降低、肝功能損傷、血壓升高、手足綜合征、甲狀腺功能減退、咯血的發(fā)生率均高于單藥組(P<0.05)；兩組貧血、血小板減少、嘔吐、低蛋白血癥、蛋白尿、消化道出血、血尿、高脂血癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 聯(lián)合組和單藥組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

接受一線治療數(shù)周期后達到最佳療效且處于SD狀態(tài)的惡性腫瘤患者，在二線治療開始前繼續(xù)進行藥物治療的階段稱為維持治療，對延長患者生存期有重要意義。一項在老年晚期非鱗NSCLC患者中的Ⅲ期臨床研究顯示，卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療后，培美曲塞維持治療較應(yīng)用多西他賽維持治療的患者OS延長3.2個月，且不良反應(yīng)少[10]。近年來抗血管生成藥物在治療晚期NSCLC方面的作用日益突出，因其耐受性好、毒性低而被認為是維持治療階段的理想用藥。Ikeda等[11]對41例晚期或復發(fā)性NSCLC患者應(yīng)用4個周期的貝伐珠單抗、順鉑聯(lián)合多西他賽方案化療后，使用貝伐珠單抗維持治療，患者PFS可達9.0個月。另有研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞用于EGFR野生型晚期非鱗狀NSCLC一線化療后的維持治療較單藥貝伐珠單抗治療可延長PFS[12]。有關(guān)另一種抗血管生成藥舒尼替尼的Ⅲ期臨床研究顯示，一線化療后接受舒尼替尼治療的患者較安慰劑組患者的PFS延長1.7個月，而OS未見獲益[13]。安羅替尼作為一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制腫瘤血管的生成[14]，現(xiàn)已被證實可用于包括肺癌在內(nèi)的多種實體瘤的治療[7]。ALTER 0303研究結(jié)果顯示，給予晚期NSCLC患者三線安羅替尼治療較安慰劑組PFS增加3.97個月，OS可延長3.33個月[7]。臧煥平等[8]研究發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動基因野生型的晚期NSCLC二線治療應(yīng)用多西他賽聯(lián)合安羅替尼較傳統(tǒng)多西他賽單藥化療能進一步延長患者的PFS至3.61個月。有關(guān)安羅替尼是否可以聯(lián)合培美曲塞在維持治療階段獲益仍不明確。培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期非鱗NSCLC一線化療后的維持方案，較貝伐珠單抗或培美曲塞單藥維持治療時的中位PFS更長[15]。另一項研究納入了50例EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者，在接受一線貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及順鉑后繼以培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗進行維持治療，結(jié)果顯示中位PFS可達12.0個月，ORR為70.0%[16]。考慮到本研究樣本量較小，故在分組配對時采用傾向性評分匹配進行配對，以盡可能減少研究中的偏倚。在本研究中，聯(lián)合組中位PFS較單藥組延長3.9個月。這表明安羅替尼和培美曲塞聯(lián)合維持治療相比培美曲塞單藥維持方案可有效延長晚期驅(qū)動基因及PD-L1陰性的肺腺癌患者的PFS。安羅替尼可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等激酶的活性從而阻斷多個信號通路，抑制腫瘤血管生成[14]，達到抗腫瘤的目的。因此，聯(lián)合組ORR高于單藥組，提示了安羅替尼聯(lián)合培美曲塞的有效性。

張力蘋等[17]對22例晚期驅(qū)動基因陰性的肺腺癌患者采用安羅替尼聯(lián)合培美曲塞及奈達鉑一線治療，與傳統(tǒng)的培美曲塞單藥維持方案相比，聯(lián)合用藥在延長患者PFS的同時增加了手足綜合征、疲勞及血壓升高的發(fā)生率，但程度多為1～2級。在培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療晚期NSCLC的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，常見的不良事件為中性粒細胞減少癥(42.3%)、血小板減少癥(30.9%)、貧血(19.2%)、白細胞減少癥(18.3%)、高血壓(12.4%)和食欲不振(7.7%)[12]。本研究部分結(jié)果與上述研究結(jié)果[12,17]類似。不同藥物方案所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率不同，考慮為各藥物作用靶點強度的差異所致。在Seto等[12]研究中，貝伐珠單抗用量為15 mg·kg-1，不良反應(yīng)也可能與聯(lián)合用藥時未減少用藥劑量有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，安羅替尼與培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用時較培美曲塞單藥增加了白細胞減低、肝功能損傷、血壓升高、手足皮膚反應(yīng)、甲狀腺功能減退及咯血的發(fā)生率，但多為1～2級。故考慮聯(lián)合用藥時未發(fā)生顯著的藥物相互作用。粒細胞減少考慮與培美曲塞有關(guān)。通過給予人粒細胞刺激因子和下調(diào)培美曲塞劑量后，粒細胞水平恢復。血壓升高、手足皮膚反應(yīng)、甲狀腺功能減退、咯血及肝功能損傷考慮為安羅替尼引起，通過給予降壓藥物、口服補充甲狀腺激素、給予止血或保肝藥物及下調(diào)安羅替尼劑量后癥狀緩解。這提醒臨床醫(yī)生聯(lián)合應(yīng)用安羅替尼時需要嚴密關(guān)注患者的不良反應(yīng)并根據(jù)病情及時調(diào)整劑量或?qū)ΠY處理。本研究中多數(shù)患者隨訪至病情進展，但由于為回顧性研究，樣本量小，所得結(jié)果需要在更多、更嚴格的臨床研究中進行驗證。與單藥維持治療方案比較，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗在OS方面無明顯獲益，且3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率更高[15]。本研究因多種后線治療方案的使用，患者的生存時間延長，未能觀察到聯(lián)合用藥對患者OS的影響，需要更長時間的隨訪觀察。

綜上所述，一線化療后使用安羅替尼聯(lián)合培美曲塞維持治療驅(qū)動基因及PD-L1陰性的晚期肺腺癌患者，能有效延長其PFS，不良反應(yīng)有一定增加但均可控制。該方案有望作為驅(qū)動基因陰性的晚期肺腺癌一線化療后進行維持治療的良好方案。