腎移植受者中鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑致疼痛綜合征的臨床特征及治療

童 玲，范 星，余愛榮（中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院：.腎臟病科,.臨床藥學(xué)科，湖北 武漢 430070）

腎移植患者中19%～35%出現(xiàn)了肌肉骨骼疼痛，其中由鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）導(dǎo)致的一種雙側(cè)、對(duì)稱性、難治性疼痛被稱為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑致疼痛綜合征（calcineurin inhibitor-induced pain syndrome，CIPS），最常累及雙下肢。CIPS 由Bouteiller 等首次描述，并于1991 年由Lucas 等在腎移植患者中首次報(bào)道[1]，最終由Grotz 等在2001 年命名為CIPS[2]。近20 年來(lái)，有關(guān)移植后疼痛綜合征的報(bào)道不斷出現(xiàn)，包括CIPS、無(wú)血管性壞死（AVN）以及反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良綜合征（RSDS）等，其中CIPS 越來(lái)越受到人們的關(guān)注。該綜合征影響了1%～17%的腎、心臟、肺、肝臟、胰腺或骨髓移植患者[3]，且均報(bào)道與他克莫司或環(huán)孢素有關(guān)，移植受者中環(huán)孢素致CIPS的發(fā)生率為1.5%～14%，而他克莫司致CIPS 的發(fā)生率為2.2%[4]。為了解腎移植受者中CIPS 的臨床特征及其治療方法，本研究對(duì)目前已發(fā)表的病例報(bào)告進(jìn)行了匯總和統(tǒng)計(jì)分析。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)檢索PubMed 和Google 學(xué)術(shù)等獲得可能相關(guān)的外文全文或摘要，檢索關(guān)鍵詞主要包括：calcineurin inhibitor-induced pain syndrome，posttransplant distal limb syndrome (PTDLS)，symmetric bone pain syndrome (SBPS)，CIPS in chronic kidney disease (CKD)，CIPS in chronic kidney disease stage 5 transplantation (CKD5T)。通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等獲取相關(guān)的中文全文或摘要，檢索關(guān)鍵詞：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑致疼痛綜合征，他克莫司致疼痛綜合征，環(huán)孢素致疼痛綜合征，移植后疼痛綜合征，移植后骨疼痛。檢索時(shí)間段為1991 年1 月至2020 年12 月，納入標(biāo)準(zhǔn)為：腎移植受者、病例報(bào)告，排除標(biāo)準(zhǔn)為：非腎移植受者、綜述和重復(fù)文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)篩選和研究入組后，共11 篇文章，包括15 例病例報(bào)告和患者。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者的年齡、性別、腎移植類型和原發(fā)病，患者發(fā)生CIPS 的時(shí)間、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，以及針對(duì)CIPS 的治療方法和癥狀改善時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量記錄為頻數(shù)和百分比。正態(tài)分布的測(cè)量值表示為（±s）以及范圍，非正態(tài)分布的表示為中位數(shù)和四分位間距（IQR）。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

對(duì)所納入的11 篇文章（均為外文文章）中的15 例腎移植受者進(jìn)行了定性和定量分析。表1 總結(jié)了腎移植受者中CIPS 的研究[5-15]。診斷時(shí)患者的平均年齡為（44.6±8.31）歲（范圍為23～59 歲）。在這些患者中，有8 名（53.3%）男性，7 名（46.7%）女性。腎移植的類型包括：尸體腎移植（n=10，66.7%），活體供體（n=3，20%）和數(shù)據(jù)缺乏（n=2，13.3%）。導(dǎo)致腎臟移植的原發(fā)病包括：IgA 腎?。╪=3，20%），腎小球腎炎（n=1，6.7%），高血壓腎病（n=2，13.3%），自身免疫性疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，n=3，20%），鎮(zhèn)痛性腎?。╪=1，6.7%），左側(cè)腎臟發(fā)育不全（n=1，6.7%），伯杰?。╪=1，6.7%），病因不明的終末期腎臟疾病（ESRD）（n=2，13.3%）和數(shù)據(jù)缺乏（n=1，6.7%）。

表1 腎移植受者中發(fā)生CIPS 的患者特征

2.2 關(guān)節(jié)受累的解剖區(qū)域

受累的關(guān)節(jié)表現(xiàn)包括:雙側(cè)膝蓋疼痛(n=4,26.7%),雙足對(duì)稱性疼痛(n=3,20%),雙側(cè)膝蓋和雙足疼痛(n=2,13.3%),雙足和腳踝疼痛(n=1,6.7%),雙側(cè)膝蓋和腳踝疼痛(n=1,6.7%),雙側(cè)腕、肘、手和膝蓋疼痛(n=1,6.7%),雙側(cè)手、膝蓋、腳踝和雙足疼痛(n=1,6.7%),雙側(cè)手、肘、膝蓋、腳踝和雙足疼痛(n=1,6.7%),后背疼痛(n=1,6.7%)。腎移植后CIPS 出現(xiàn)的平均時(shí)間為(2.42±3.07)個(gè)月(1 例描述為腎移植后不久,具體時(shí)間不詳),中位數(shù)為1.22 個(gè)月,IQR 為1～2 個(gè)月。具體詳見表 2。

表2 發(fā)生CIPS 的患者癥狀、累及關(guān)節(jié)和發(fā)生時(shí)間

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

CNIs 水平的影響在此研究中是無(wú)法估計(jì)的,原因在于缺少實(shí)際治療水平(谷濃度范圍)的數(shù)據(jù)。CIPS 發(fā)生時(shí),CNIs 水平升高或正常。7 名(46.7%)患者使用環(huán)孢素作為初始免疫抑制藥物,其中6 名(40%)測(cè)量了環(huán)孢素水平,環(huán)孢素的平均全血谷濃度為(194.5±92.9) ng/ml(范圍為38～278 ng/ml)。其中3 名患者的環(huán)孢素谷濃度較高,平均谷濃度為(268±12.5)ng/ml(范圍為254～278 ng/ml)。8 名(53.3%)患者使用他克莫司作為初始免疫抑制藥物,其中6 名(40%)測(cè)量了他克莫司水平,其平均全血谷濃度為(21.6±9.3) ng/ml(范圍為5～28.2 ng/ml)。3 名(20%)患者的堿性磷酸酶水平升高,1 名(6.7%)患者的堿性磷酸酶水平正常,而11 名(73.3%)患者的數(shù)據(jù)缺乏。4 名(26.7%)患者的甲狀旁腺激素(PTH)水平增加,平均水平為 (260±383)ng/L(范圍為 26～833 ng/L),4 名(26.7%)患者的PTH 水平正常,7 名(46.7%)患者的數(shù)據(jù)缺乏。3 名(20%)患者出現(xiàn)了高鈣血癥,1 名(6.7%)患者的血清鈣水平正常,11 名(73.3%)患者的數(shù)據(jù)缺乏。2 名(13.3%)患者出現(xiàn)低磷血癥,1 名(6.7%)患者出現(xiàn)高磷血癥,1 名(6.7%)患者血磷水平正常,11 名(73.3%)患者的數(shù)據(jù)缺乏。1 名患者(6.7%)的C 反應(yīng)蛋白升高,8 名患者(53.3%)的C 反應(yīng)蛋白正常,6 名(40%)患者的數(shù)據(jù)缺乏。2 名(13.3%)患者類風(fēng)濕因子水平正常,13 名(86.7%)患者的數(shù)據(jù)缺乏。4 名(26.7%)患者的尿酸水平正常,11 名(73.3%)患者的數(shù)據(jù)缺乏。

2.4 治療與結(jié)局

在本研究納入的15 名患者中,4 名(26.7%)患者調(diào)整了環(huán)孢素劑量,治療后3 個(gè)月癥狀緩解。1 名(6.7%)患者將環(huán)孢素更換為依維莫司,出院后兩周和隨訪4 個(gè)月后,疼痛有所改善,后給予降鈣素治療4 周后無(wú)臨床獲益。1 名(6.7%)患者開始使用氨氯地平并不能改善其癥狀,但將小劑量環(huán)孢素更換為依維莫司后,疼痛得到明顯改善。6 個(gè)月后,MRI 顯示骨髓水腫消失,關(guān)節(jié)周圍輕度積液緩解。2 名(13.3%)患者在他克莫司減量后癥狀改善。1 名(6.7%)患者在停用他克莫司并更換為CsA1 周內(nèi)其癥狀消失,且血清肌酐水平正常,腎移植術(shù)后無(wú)急性排斥反應(yīng)和疼痛。2 名患者(13.3%)將他克莫司更換為西羅莫司后癥狀均改善,但其中1 例在幾周后由于華法林引起的腦出血而死亡。將依維莫司更換為小劑量環(huán)孢素后2 個(gè)月,1 名(6.7%)患者的癥狀改善,并且未采用任何特殊治療,發(fā)病后7 個(gè)月其疼痛癥狀消失。1 名(6.7%)患者在開始靜脈注射帕米膦酸后其活動(dòng)能力有所改善。1 名(6.7%)患者在合用克霉唑2 d 后出現(xiàn)背部疼痛,考慮克霉唑?qū)е滤四舅缴?故停用克霉唑,并給予硝苯地平治療,患者背部疼痛無(wú)緩解,但在普瑞巴林首次給藥后30 min 內(nèi)患者疼痛評(píng)分明顯降低,并在發(fā)病后3 周疼痛癥狀消失。1 名(6.7%)患者將他克莫司更換為依維莫司后疼痛未緩解,給予曲馬多、氨酚氫可酮、芬太尼、度洛西汀、西那卡塞和雙膦酸鹽后患者疼痛亦無(wú)明顯緩解,但在將硝苯地平更換為尼卡地平后患者疼痛緩解,最終在移植后9 個(gè)月癥狀完全緩解。13 名患者的癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間平均為(4.43±3.31)個(gè)月,另外2 名患者未描述。CIPS 有效治療方式的分布見圖 1。

圖1 CIPS 有放治療方式的圖解分布

3 討論

在本研究中,腎移植術(shù)后出現(xiàn)CIPS 的患者無(wú)明顯性別差異且為中青年人群,其腎移植類型多為尸體腎移植,原發(fā)病主要為IgA 腎病、自身免疫性疾病和高血壓。既往研究報(bào)道CIPS 主要累及下肢,本研究顯示可出現(xiàn)CIPS 癥狀的部位眾多,涉及雙側(cè)手、肘、腕、膝蓋、腳踝、雙足以及后背。CIPS多表現(xiàn)為神經(jīng)性癥狀,如異常性疼痛和電擊樣疼痛,也有相關(guān)瘙癢的報(bào)道。沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)性皮膚變化或血管舒縮不穩(wěn)的跡象。體格檢查通常是正常的。

本研究中CIPS 出現(xiàn)的時(shí)間范圍為腎移植后14 d 至1 年,經(jīng)治療后緩解期最短為20 d,最長(zhǎng)可達(dá)1 年。實(shí)驗(yàn)室檢查提示發(fā)生CIPS 時(shí)CNIs 的谷濃度升高或正常,部分患者的堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素、血鈣、C 反應(yīng)蛋白水平升高,血磷水平異常,而類風(fēng)濕因子、尿酸水平正常。CIPS 已被證實(shí)可能發(fā)生在肝、腎移植以及干細(xì)胞移植中。CNIs阻斷可下調(diào)背景電流的脊髓鉀離子通道,進(jìn)而通過(guò)影響動(dòng)作電位傳播的速度來(lái)增強(qiáng)興奮性信號(hào)傳導(dǎo)[16]。Grotz 等提出了這樣的假說(shuō),即CNIs 引起的血管紊亂導(dǎo)致骨髓血管通透性增加并伴有骨髓水腫,后期報(bào)道的一些CIPS 患者受累關(guān)節(jié)中示蹤劑攝入增加和輕度骨髓水腫亦證實(shí)了這一假說(shuō)。他克莫司可通過(guò)增加潛在的N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)活性導(dǎo)致不受限制的傷害性輸入,并且其磷酸化狀態(tài)由蛋白激酶和蛋白磷酸酶活性之間的平衡動(dòng)態(tài)控制。酪蛋白激酶II 的激活可增加NMDARs 的磷酸化和活性,而鈣調(diào)磷酸酶可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)大腦中NMDARs 的磷酸化及其功能。盡管CNIs 導(dǎo)致脊髓NMDAR 活性增加的機(jī)制尚不完全清楚,但在CIPS 中,CNIs 可能通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性,使脊髓背角中NMDARs 的磷酸化/去磷酸化周期轉(zhuǎn)變?yōu)橐粤姿峄癄顟B(tài)為主[17]。初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元和脊髓背角神經(jīng)元的中央末端之間的第一感覺(jué)突觸在感覺(jué)信息的傳遞和轉(zhuǎn)換中起著重要作用。谷氨酸是一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),而NMDARs 在與背角疼痛傳導(dǎo)相關(guān)的脊髓突觸可塑性中起著關(guān)鍵作用[18]。

針對(duì)CIPS 的藥物治療中,阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、芬太尼、羥考酮等通常對(duì)CIPS 無(wú)效。非甾體類抗炎藥可以緩解癥狀,但會(huì)對(duì)腎功能產(chǎn)生不利影響。據(jù)報(bào)道,核心減壓可迅速改善短暫性骨髓水腫的癥狀,但如果保守處理,CIPS 和短暫性骨髓水腫通常會(huì)在2～4 個(gè)月內(nèi)改善。氯膦酸鹽和降鈣素的使用似乎可以通過(guò)抑制骨溶解來(lái)減輕疼痛。CNIs減量或停用也可以緩解疼痛癥狀。在許多情況下,CNIs 交換(如從他克莫司更換為環(huán)孢素或從環(huán)孢素更換為他克莫司)是有效的。下肢疼痛時(shí)建議將腿抬高。使用不抑制細(xì)胞色素P450 的鈣通道拮抗劑似乎也能有效地降低骨內(nèi)高壓。前列環(huán)素類似物伊洛前列素可能至少在重癥患者中是一種安全的治療選擇。在Tillmann 等進(jìn)行的一項(xiàng)原始研究中,采用標(biāo)準(zhǔn)方案靜注伊洛前列素治療10 名患者,通過(guò)評(píng)分從1～10 的視覺(jué)類似量表測(cè)量,結(jié)果表明伊洛前列素可促進(jìn)疼痛的緩解:治療前(5.6±1.5),治療后(2.1±1.3),P=0.000 4[19]。Ta?o?lu 等的病例報(bào)告中首次描述了通常能有效用于神經(jīng)性疼痛的γ-氨基丁酸(GABA)類似物,如加巴噴丁或普瑞巴林。作者介紹了一名48 歲接受了肝移植手術(shù)的男性患者,該患者出現(xiàn)了雙腳劇烈疼痛,且疼痛程度逐漸增加,有時(shí)甚至累及到膝蓋。而給予普瑞巴林150 mg,每天2 次,顯著減輕了他的疼痛[20]。盡管已描述了在使用雙膦酸鹽(30 mg)后,CIPS 癥狀得到改善,但目前對(duì)其有效性仍存在爭(zhēng)議。本研究中76.9%(10/13)的腎移植受者通過(guò)將CNIs 減量或?qū)NIs 更換為同類藥物中的另一種藥物,使CIPS癥狀得到了緩解,其他緩解癥狀的方法還包括靜脈注射帕米膦酸、使用普瑞巴林以及尼卡地平。而使用阿片類鎮(zhèn)痛藥、雙磷酸鹽、降鈣素、氨氯地平或硝苯地平未能明顯改善癥狀。

CIPS 是移植受者中發(fā)生的一種難治性疼痛綜合征,受累部位廣泛,病程長(zhǎng)短不一,其發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。CIPS 的最有效治療方法是減少CNIs 的劑量和更換免疫抑制劑,其他治療方式包括GABA 類似物、帕米膦酸鈉靜脈注射、鈣通道阻滯劑和保守療法等。