麝香保心丸聯(lián)合冠脈內(nèi)注射尼可地爾對STEMI 患者PPCI 術(shù)后心肌血流灌注及近期預(yù)后的影響

黃靜靜，陳 浩，李霖睿，羅助榮，林銜亮（.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院，福建 福州 35008；.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院，福建 福州 35000）

針對急性ST 段抬高型心肌梗死(STMI)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PPCI)中采用冠脈內(nèi)注射擴(kuò)心血管藥物是目前改善心肌血流灌注的有效治療措施之一[1]。但在此種PPCI 術(shù)后仍有部分患者存在心肌血流再灌注損傷，未能從術(shù)中獲得最大效益[2]。麝香保心丸有益氣活血，芳香溫通，行氣化瘀的功效[3]?，F(xiàn)代臨床研究證實(shí)，麝香保心丸能夠在較短時(shí)間內(nèi)增加心肌血流灌注量，改善心肌供血[4-7]。故本研究擬在行PPCI 術(shù)后的STEMI 患者中觀察麝香保心丸聯(lián)合冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾能否進(jìn)一步提高患者心肌血流灌注水平，改善短期預(yù)后情況。同時(shí)，也為本病的治療提供一種新的中西醫(yī)治療思路，為本病的中西醫(yī)結(jié)合研究提供資料。

1 一般資料

1.1 研究對象

選擇2017 年1 月至2018 年1 月于本院行PPCI 術(shù)的STEMI 患者151 例，其中，男性126 例，女性25 例，患者年齡在18～80 周歲之間，平均年齡（62.34±10.66）歲，均簽署知情同意書。排除近5 周內(nèi)其他心肌梗死病史、對注射用尼可地爾或藥理性質(zhì)相似（如硝酸酯類）藥物過敏、嚴(yán)重低血壓或優(yōu)化藥物治療不能糾正的心源性休克、嚴(yán)重肝功能不全及腎功能不全或其他嚴(yán)重疾病的患者。

1.2 基本方法

隨機(jī)將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的151 例急性心肌梗死患者分為常規(guī)治療組（A 組）、冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾組（B 組）、麝香保心丸+冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾組（C 組），患者術(shù)前均口服阿司匹林腸溶片300 mg（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080078）、替格瑞洛180 mg（批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20120486）[8]。A 組于PPCI 術(shù)中在指引導(dǎo)絲通過IRA 狹窄病變處且未置入藥物洗脫支架之前，經(jīng)冠狀動脈內(nèi)注入生理鹽水2～4 mg(按體重標(biāo)準(zhǔn)：體重≥60 kg 為4 mg，<60 kg 為2 mg),推注結(jié)束30 s后再行球囊擴(kuò)張和（或）置入支架；B 組于PPCI 術(shù)中在指引導(dǎo)絲通過IRA 狹窄病變處且未置入藥物洗脫支架之前，冠脈內(nèi)注入注射用尼可地爾2～4 mg（用藥量按體重標(biāo)準(zhǔn)如前所述），（生產(chǎn)企業(yè)：北京四環(huán)科寶制藥有限公司，規(guī)格：12 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20120069），推注結(jié)束30 s 后再行球囊擴(kuò)張和（或）置入支架；C 組在PPCI 術(shù)前口服麝香保心丸2 粒，于冠狀動脈內(nèi)注入注射用尼可地爾2～4 mg（用藥量如前所述），并于PPCI 術(shù)后24 h 內(nèi)按“2 粒，3 次/d”劑量開始口服應(yīng)用麝香保心丸（上海和黃藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每丸重22.5 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z31020068，使用方法：口服，一次1～2 粒，一日3 次，或癥狀發(fā)作時(shí)服用）。3 組患者術(shù)后按STEMI 支架置入常規(guī)用藥，包括阿司匹林腸溶片100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，以及其他根據(jù)患者實(shí)際情況使用的常規(guī)藥物，包括他汀類藥物、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及質(zhì)子泵抑制劑等。

1.3 觀察指標(biāo)

①在術(shù)中開始記錄術(shù)中即刻cTFC 值、術(shù)后TIMI 3 級血流例數(shù)、術(shù)后2 h 內(nèi)常規(guī)十二導(dǎo)心電圖ST 段回落>50%例數(shù)。②在院期間完善心臟超聲檢查，記錄患者左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。③認(rèn)真記錄住院期間MACE 的發(fā)生情況及心肌梗死介入治療后心血管不良事件，包括心血管死亡、術(shù)后再灌注心律失常、新發(fā)心力衰竭或原有心力衰竭加重、靶血管再次血運(yùn)重建及出血、肝腎功能異常等。④收集3 組患者術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)心絞痛發(fā)作CCS 分級及MACE發(fā)生情況，主要為心血管死亡、新發(fā)心衰或原有心衰加重、靶血管再次血運(yùn)重建。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0 軟件，以P<0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。定量資料用（±s）或中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。定性資料用頻數(shù)及百分比表示，所有理論數(shù)T≥5 的用Pearson卡方檢驗(yàn)，有理論數(shù)T<1 的則用Fisher 精確檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前基本資料

將A 組、B 組、C 組術(shù)前各項(xiàng)基礎(chǔ)資料進(jìn)行比較，3 組之間的性別、年齡、高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、B 型利鈉肽（BNP）、隨機(jī)血糖（RBG）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）及吸煙史等無顯著性差異(P>0.05)，詳見表1。

表1 3 組患者術(shù)前基本資料比較

2.2 PPCI 術(shù)中相關(guān)資料比較

對比3 組術(shù)中PPCI 基線資料，記錄3 組術(shù)中病變血管數(shù)、梗死相關(guān)血管（IRA）、梗死相關(guān)血管的TIMI 血流等級、梗死相關(guān)血管的血栓評分、術(shù)中替羅非班使用情況、術(shù)中血栓抽吸情況、支架置入支數(shù)、發(fā)病至球囊擴(kuò)張時(shí)間（SO-to-B）、進(jìn)入胸痛中心大門至球囊擴(kuò)張時(shí)間（DO-to-B），發(fā)現(xiàn)3 組之間無顯著性差異(P>0.05)，詳見表2。

表2 3 組患者PPCI 相關(guān)資料比較

2.3 PPCI 術(shù)后心肌灌注指標(biāo)比較

將3 組PPCI 術(shù)后心肌血流灌注指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示3 組患者在TIMI3 級血流的比例上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），但在TIMI 3 級血流的比例均較高，且C 組患者TIMI 血流為3 級的比例均高于A、B 兩組，考慮3 組患者均于術(shù)中開通IRA，在大血管水平已得到血流灌注，C 組患者TIMI 3 級血流比例高于另外兩組，有優(yōu)于A、B 組的傾向；對比3 組患者的cTFC 值，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），C 組患者cTFC 值低于A、B 兩組，提示C 組患者心肌血流灌注優(yōu)于A、B 兩組；比較術(shù)后2 h 心電圖回落>50%（STR）比例，3 組患者在STR 上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察患者CK-MB 峰值及在院期間LVEF 和LVEDD，3 組患者無差異，詳見表3。

表3 3 組患者PPCI 術(shù)后心肌灌注指標(biāo)比較

2.4 臨床預(yù)后及MACE 事件比較

對比3 組患者在院期間MACE 事件，主要記錄心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心血管死亡、靶血管再次血運(yùn)重建等事件的發(fā)生率，3 組之間無顯著性差異(P>0.05)。隨訪3 組患者3 個(gè)月，比較患者術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)的心絞痛分級，術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)C 組患者心絞痛分級明顯優(yōu)于A、B 兩組，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對比患者術(shù)后3 個(gè)月的MACE發(fā)生率，3 組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，詳見表4、表5。

表4 3 組患者住院期間MACE 比較

表5 3 組患者出院后3 個(gè)月心絞痛等級及MACE 比較[例(%)]

2.5 術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)藥物治療比較

根據(jù)3 組患者術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)用藥情況的比較，發(fā)現(xiàn)3 組之間無顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

校正的TIMI 幀數(shù)(cTFC)已作為對冠狀動脈再通后心肌血流再灌注情況的評價(jià)指標(biāo)。cTFC 是指造影劑染色從靶血管近端至該血管末梢顯影所耗的曝光幀數(shù)，常以前降支為(36.2±2.6)幀，回旋支為(22.2±4.1)幀，右冠狀動脈為(20.4±3.0)幀作為評估參數(shù)[9]，能夠較為客觀地通過PCI 術(shù)后再灌注血管的血流充盈及流速情況評估是否出現(xiàn)再灌注后心肌血流灌注障礙。目前對再灌注后心肌血流灌注障礙形成的機(jī)制尚不清楚，有可能與心肌細(xì)胞中的自由基與鈣超載現(xiàn)象、栓塞、炎性因子作用、內(nèi)皮細(xì)胞缺血性損傷、機(jī)械性壓迫等有關(guān)。

尼可地爾作為鉀離子通道開放劑，是臨床上第一個(gè)有硝酸酯樣作用且有效的三磷酸腺苷ATP 敏感性鉀離子通道開放劑。鉀離子通道開放劑可擴(kuò)張100 μm 以下的冠狀動脈血管，減輕微循環(huán)阻力[10]，對梗死心肌能起到缺血預(yù)處理，減少氧自由基[11]和鈣超載現(xiàn)象[12-13]，改善心肌微循環(huán)障礙，減少無復(fù)流、慢血流的發(fā)生。前期開展的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾的方式能預(yù)防性減少心絞痛的發(fā)生，并能在較短時(shí)間內(nèi)改善心肌血流灌注水平，其機(jī)制均可能與冠狀動脈微循環(huán)障礙得到改善有關(guān)[1]。

麝香保心丸由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾蜍、冰片等研制而成，具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心之效[3]?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)麝香保心丸對內(nèi)皮素1 誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖有抑制作用,可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能，從而保護(hù)血管內(nèi)皮[14]；同時(shí)，能降低受試者血清基質(zhì)金屬蛋白酶2、C 反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和D-二聚體等水平,可改善大鼠急性心肌梗死后的血流動力,能顯著抑制梗死心肌中炎性因子的釋放、抑制血小板黏附和微血管血栓形成，長期服用該藥具有抑制心室重塑的作用，且對患者安全可耐受[15-16]。單獨(dú)使用麝香保心丸[17]或尼可地爾對心肌血流灌注均有改善作用，在本研究組中將兩藥聯(lián)合使用且尼可地爾采用冠脈內(nèi)注射的方式，可提高藥物治療的有效率并縮短藥效發(fā)揮的時(shí)間。在本研究中，單獨(dú)使用冠脈內(nèi)注入尼可地爾組與麝香保心丸聯(lián)合冠脈內(nèi)注射尼可地爾組均有使cTFC 下降趨勢，明顯減少慢血流發(fā)生率，兩組在治療期間患者均未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)、低血壓、出血等并發(fā)癥。此外，與單獨(dú)使用冠脈內(nèi)注入尼可地爾組比較，cTFC 值在聯(lián)用組的患者中更具優(yōu)勢，預(yù)示急性心肌梗死患者的心肌血流灌注更充分，且該組患者STR 及術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)心絞痛分級也存在進(jìn)一步獲益情況，進(jìn)一步證實(shí)了麝香保心丸聯(lián)合冠脈內(nèi)尼可地爾可改善心肌供血、減少心肌缺血面積、保護(hù)心肌預(yù)后。