厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定治療對(duì)急性有機(jī)磷中毒患者肝功能及氧化應(yīng)激水平的影響

鐘洪濤

南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院急診科 (河南 南陽 473000)

有機(jī)磷農(nóng)藥屬于有機(jī)磷酸脂或硫代磷酸酯類化合物，主要包括甲胺磷、敵敵畏、甲基對(duì)硫磷、3911等一些高度或劇毒藥物[1]。目前有機(jī)磷農(nóng)藥廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，是一種主要的殺蟲劑，但是對(duì)人畜均有毒性。在藥品生產(chǎn)中，由于包裝、工作人員手套破損或者操作不當(dāng)均會(huì)導(dǎo)致人體中毒，在生活中，主要是因?yàn)檎`食、自服還有意外接觸途徑導(dǎo)致人體中毒。有機(jī)磷農(nóng)藥化合物會(huì)抑制血清乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase，ACHE)活性，導(dǎo)致乙酰膽堿酯在神經(jīng)突觸處大量積累，從而引發(fā)急性有機(jī)磷中毒。急性有機(jī)磷中毒是農(nóng)藥中毒中最常見的一種。

急性有機(jī)磷中毒是急診科和內(nèi)科常見的危重急癥，占急診科中毒的49.1%，居急性中毒之首[2]。急性有機(jī)磷中毒一旦發(fā)生，病情急促兇險(xiǎn)，毒物吸收后6～12h在血液中濃度達(dá)到最高，會(huì)經(jīng)過血液循環(huán)迅速分布于全身各臟器[3]。急性有機(jī)磷中毒臨床癥狀為多汗、惡心、口吐白沫、心率減慢、氣管痙攣，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)昏迷、呼吸肌麻痹、腦神經(jīng)支配肌癱瘓、呼吸衰竭發(fā)生死亡[4-5]。如何在患者出現(xiàn)急性有機(jī)磷中毒后選擇合適方案進(jìn)行及時(shí)有效地?fù)尵?，來降低急性有機(jī)磷中毒患者死亡率一直是急診科醫(yī)務(wù)人員重點(diǎn)關(guān)注的問題。常規(guī)急性有機(jī)磷中毒治療方法均為解毒和脫水治療，雖有一定療效但急性有機(jī)磷中毒致死率未見明顯降低[6]。對(duì)于嚴(yán)重急性有機(jī)磷中毒患者，常采用靜脈推注氯解磷定進(jìn)行治療。厚樸排氣合劑具有理氣疏肝，合胃健脾的功效，對(duì)急性中毒患者有顯著療效[7]。但臨床上關(guān)于厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定治療急性有機(jī)磷中毒患者相關(guān)報(bào)道較為少見，基于此，對(duì)急性有機(jī)磷中毒患者進(jìn)行厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定治療，并分析其對(duì)患者肝功能及氧化應(yīng)激水平的影響，旨在為今后找到一種有效治療急性有機(jī)磷中毒患者的臨床策略提供一定思路與證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年1月在我院急診科搶救的60例急性有機(jī)磷中毒患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)分組法將患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組各30例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中急性有機(jī)磷中毒標(biāo)準(zhǔn)[8]；患者格拉斯哥昏迷指數(shù)[9](glasgow-pitts-burgh，GCS)積分<8分；經(jīng)測(cè)定患者血清中膽堿酯酶活性減少70%以上；無影響腸道蠕動(dòng)等疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者存在嚴(yán)重認(rèn)知障礙；患有糖尿病、心腦血管、高血壓等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；患有嚴(yán)重肝、腎、肺功能障礙疾病者；既往存在對(duì)本研究藥物過敏史者。

對(duì)照組：男性19例，女性11例；年齡32～46歲，平均年齡(39.21±4.24)歲；發(fā)病到入院搶救時(shí)間0.4～7h，平均時(shí)間(4.34±2.01)h；有機(jī)磷酸農(nóng)藥類型：敵敵畏11例，甲胺磷9例，樂果9例，敵白蟲1例；中毒途徑：口服22例，誤食8例。聯(lián)合組：男性15例，女性15例；年齡31～47歲，平均年齡(36.44±3.98)歲；發(fā)病到入院搶救時(shí)間0.5～8h，平均時(shí)間(4.87±2.24)h；有機(jī)磷酸農(nóng)藥類型：敵敵畏12例，甲胺磷11例，樂果7例，敵白蟲0例；中毒途徑：口服16例，誤食14例。兩組患者性別、年齡、發(fā)病到入院搶救時(shí)間、農(nóng)藥類型及中毒途徑等一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果具有可比性。

1.2 方法在兩組患者入院后，立即給予生理鹽水或溫清水進(jìn)行插管洗胃，直到患者洗胃液排出后無明顯農(nóng)藥味。給患者服用硫酸鎂進(jìn)行導(dǎo)泄。在患者確定為重度急性有機(jī)磷中毒后，需要用西藥解毒特效劑“阿托品”(生產(chǎn)公司：華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：0.5mg/支；國(guó)藥準(zhǔn)字：H11020766)進(jìn)行靜脈推注，推注速度：10mg/15min，每30min推注一次，當(dāng)患者出現(xiàn)阿托品化后進(jìn)行減量，并維持治療。對(duì)照組在入院搶救48h內(nèi)給予膽堿酯酶復(fù)能劑-氯解磷定(生產(chǎn)公司：北京華素制藥股份有限公司；規(guī)格：0.5g/支；國(guó)藥準(zhǔn)字：H11022018)，1g氯解磷定＋500mL葡萄糖注射液(5%)稀釋后靜脈滴注，1次/天。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)之上給予厚樸排氣合劑進(jìn)行治療，口服厚樸排氣合劑(瑞陽制藥有限公司，Z20050563)為患者進(jìn)行第一次導(dǎo)泄之后，服用前盡量溫?zé)?，服用劑?0mL/次，過10h再次服用，一共服用兩次。

1.3 觀察指標(biāo)(1)統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、排除黑便時(shí)間和住院時(shí)間；(2)采用Biobase全自動(dòng)生化分析儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司)測(cè)定患者治療前及治療8d后血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平，兩組患者均進(jìn)行空腹靜脈采血，劑量約3mL左右，分離離心獲得血清；(3)采用亞硝酸還原法對(duì)患者治療前及治療8d后血清中過丙二醛(malondialdehyde，MDA)、人過氧化脂質(zhì)(liPid peroxide，LPO)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平進(jìn)行測(cè)定；采血方法與(2)中一致；(4)統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)(嘔吐、眩暈、呼吸麻痹)總發(fā)生率[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。患者年齡、發(fā)病到醫(yī)院搶救時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、昏迷時(shí)間、住院時(shí)間、ALT、TBil、AST、MDA、LPO、SOD水平均采用(±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)；患者性別、中毒農(nóng)藥類型、中毒途徑、不良反應(yīng)總發(fā)生率采用例和百分比率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效對(duì)比聯(lián)合組患者機(jī)械通氣時(shí)間、排出黑便時(shí)間及住院時(shí)間均低于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、昏迷時(shí)間和住院時(shí)間對(duì)比

2.2 兩組患者肝功能比較治療前，兩組患者血清中ALT、TBiL及AST水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者ALT、TBiL及AST水平與治療前相比均降低，差異顯著(P<0.05)；治療后，聯(lián)合組患者ALT、TBiL及AST水平均低于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能相關(guān)指標(biāo)水平變化

2.3 兩組患者氧化應(yīng)激水平比較治療前，兩組患者血清中MDA、LPO及SOD水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者M(jìn)DA、LPO水平均低于治療前，且SOD水平均高于治療前，差異顯著(P<0.05)；治療后，聯(lián)合組MDA、LPO水平均低于對(duì)照組，且SOD水平高于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平變化

2.4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比治療期間，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

在臨床中最常見的急重癥之一就是有機(jī)磷中毒，較多并發(fā)癥、病情發(fā)展快及病情危急是其最主要特征[11]。該類化合物在機(jī)體膽堿能系統(tǒng)中募集大量的乙酰膽堿，讓患者出現(xiàn)中毒癥狀，隨著中毒時(shí)間和劑量的增加，會(huì)導(dǎo)致胃腸道所吸收的毒性物質(zhì)水平升高，產(chǎn)生嚴(yán)重后果[12]。若急性有機(jī)磷中毒得不到及時(shí)搶救，患者機(jī)體中多個(gè)系統(tǒng)將會(huì)受到嚴(yán)重影響，最終導(dǎo)致患者因循環(huán)衰竭和呼吸困難而死亡，所以急性有機(jī)磷中毒具有較高病死率[13]。在臨床上，對(duì)這類患者主要采取盡早清除體內(nèi)毒物的措施，即便這樣，患者機(jī)體還是會(huì)不可避免吸收一部分毒物，這些毒物會(huì)對(duì)患者臟器造成損傷。研究發(fā)現(xiàn)人體通過呼吸道及胃腸道對(duì)有機(jī)磷進(jìn)行吸收后，有機(jī)磷可以通過與蛋白相結(jié)合方式分布于全身各個(gè)臟器中，在肝臟中濃度含量最高，所以肝功能恢復(fù)狀態(tài)是有機(jī)磷中毒患者提高預(yù)后的關(guān)鍵。

中毒在中醫(yī)辨證論被認(rèn)為是邪毒入侵，讓人體陰陽及臟腑受到損傷，病位在于胃腸和經(jīng)絡(luò)。厚樸排氣合劑由木香和厚樸三物組成，具有理氣疏肝，合胃健脾的功效。氯解磷定可以與去除膽堿酶磷酸化基團(tuán)，讓膽堿酶活性恢復(fù)，以此發(fā)揮解毒功能，讓患者中毒癥狀減輕。

本研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定治療，患者機(jī)械通氣時(shí)間、排出黑便時(shí)間及住院時(shí)間明顯縮短，此研究結(jié)果與郭文平等[14]研究結(jié)果類似，說明厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定對(duì)患者有機(jī)磷中毒后身體恢復(fù)更加有利，在患者促醒，機(jī)械通氣使用時(shí)間等方面更具有獲益趨勢(shì)。其原因可能是；厚樸排氣合劑起到了改善胃腸道氣機(jī)作用，因?yàn)楹駱闩艢夂蟿┲薪駱愠煞挚梢运沙诩∪猓鞠憧梢源龠M(jìn)胃腸道排氣。厚樸排氣合劑的使用讓患者小腸推進(jìn)率增加，增強(qiáng)了結(jié)腸和大腸的蠕動(dòng)性，讓患者腸道排氣和排便更加順暢，故患者器械排氣使用時(shí)間縮短，其他具體機(jī)制還需更多臨床研究去證明。與有機(jī)磷代謝最主要的器官就是肝臟，當(dāng)患者出現(xiàn)急性有機(jī)磷中毒后，必定會(huì)造成機(jī)體肝損傷，患者血清中ALT、TBiL、AST水平會(huì)隨著中毒程度加深而上升，其水平與肝損傷呈正相關(guān)[15]。在本研究中聯(lián)合組ALT、TBiL及AST水平在治療后均低于對(duì)照組，說明經(jīng)過厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定治療有助于患者肝功能恢復(fù)，其原因可能是厚樸排氣具有明顯導(dǎo)泄功能，加快了患者腸道內(nèi)毒物的排出速度，有效防止了機(jī)體二次吸收毒物后對(duì)肝部的損傷。有機(jī)磷還會(huì)引發(fā)患者機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，讓患者機(jī)體氧化平衡受到破壞，進(jìn)一步加重患者中毒癥狀。組織細(xì)胞受氧自由基損傷嚴(yán)重程度可通過MDA及LPO水平直接反映，其水平越高組織受損越嚴(yán)重[16]。SOD是一種有效清除氧自由基的酶，對(duì)受損細(xì)胞起到修復(fù)作用[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者血清中MDA及LPO在治療后明顯降低，而SOD含量明顯上升，說明厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定可以有效降低患者在有機(jī)磷中毒后機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的水平，其原因可能與厚樸排氣合劑加快了機(jī)體中有機(jī)磷的排出，氯解磷定促進(jìn)了CHE活性恢復(fù)。最后，對(duì)兩組患者治療過程中不良反應(yīng)總發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定并沒有增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，厚樸排氣合劑聯(lián)合氯解磷定治療可以明顯提高急性有機(jī)磷中毒患者療效，讓患者機(jī)械通氣時(shí)間、昏迷時(shí)間及住院時(shí)間明顯縮短，降低ALT、TBiL、AST、MDA、LPO水平并增加SOD水平，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，穩(wěn)定患者機(jī)體氧化應(yīng)激水平，且不會(huì)增加機(jī)體不良反應(yīng)。