運(yùn)動相關(guān)心臟性猝死的研究進(jìn)展

馬成棟，吳秋萍，趙乾皓，趙志強(qiáng)，殷坤，周南，伍賽群，成建定

1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，廣東 廣州 510080；2.廣東省公安廳刑事技術(shù)中心 法醫(yī)病理學(xué)公安部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510000

體育運(yùn)動指以身體練習(xí)為基本手段、具有競技性和（或）娛樂性的一類社會活動，是健康生活方式的重要組成部分。多項研究結(jié)果證實(shí)，規(guī)律的適度鍛煉可以降低心血管疾病的總體風(fēng)險[1-5]，還能提高生活質(zhì)量和延長壽命[6]。但同時應(yīng)注意，不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動強(qiáng)度和長時間的過量運(yùn)動會增加心臟性猝死的風(fēng)險[3，7-9]。

猝死（sudden death，SD）是由于機(jī)體潛在的疾病或重要器官急性功能障礙導(dǎo)致的意外突然死亡，最根本屬性是自然性（即非暴力性），而劇烈的體力活動是猝死的誘因之一[10-11]。運(yùn)動相關(guān)心臟性猝死（sportsrelated sudden cardiac death，SrSCD）是指在運(yùn)動過程中或停止運(yùn)動后短時間內(nèi)發(fā)生的、非創(chuàng)傷性的心源性突然死亡，大多數(shù)學(xué)者傾向于將猝死的時間限定在運(yùn)動過程中和在停止運(yùn)動后1 h 內(nèi)發(fā)生的突然死亡[3，12-21]。

近年來，國際上對SrSCD 的探索以回顧性研究為主[12-15]，且主要集中于青壯年競技運(yùn)動員的SrSCD[2，13]，少數(shù)研究聚焦于休閑體育運(yùn)動中發(fā)生的猝死[4]。此外，尚有部分前瞻性研究將與運(yùn)動相關(guān)的心搏驟停后經(jīng)搶救復(fù)蘇的病例納入[14]，并提供了如何篩查高危猝死者和預(yù)防SrSCD 等有價值的策略和信息[3，14，16]。本文主要對此類猝死的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，從SrSCD 的概念、流行病學(xué)特征、主要死亡原因、運(yùn)動對心血管的影響機(jī)制及篩查評估措施等方面進(jìn)行梳理和分析，為開展國內(nèi)SrSCD 流行病學(xué)調(diào)查、建立風(fēng)險評估機(jī)制等研究提供線索和借鑒。

1 SrSCD 的流行病學(xué)研究

1.1 SrSCD 的發(fā)生率

與猝死的發(fā)生率（我國每年約40/10 萬）[10]相比，SrSCD 的發(fā)生率顯著較低。一部分研究只統(tǒng)計了SrSCD 的猝死者[7-8，13，22]，而另一些研究在此基礎(chǔ)上也納入了發(fā)生運(yùn)動相關(guān)的心搏驟停后得以幸存的病例[3，23-24]。MARON 等[23]報道，SrSCD 在美國人群中的發(fā)生率為0.61/10 萬。德國1 項研究[14]結(jié)果顯示，SrSCD在人群中的總體發(fā)生率為0.44/10 萬。MARIJON 等[3]報道，SrSCD 在法國的總體發(fā)生率為0.46/10 萬。相關(guān)研究中SrSCD 的發(fā)生率見表1。

表1 SrSCD 的發(fā)生率Tab.1 The incidence of SrSCD

競技運(yùn)動員的SrSCD 發(fā)生率明顯高于非運(yùn)動員。HOLST 等[13]發(fā)現(xiàn)，丹麥競技運(yùn)動員的SrSCD 發(fā)生率為1.21/10 萬，而非運(yùn)動員僅為0.13/10 萬。GR?NI 等[17]發(fā)現(xiàn)，瑞士競技運(yùn)動員SrSCD 發(fā)生率為0.90/10 萬，高于非運(yùn)動員的0.52/10 萬。CORRADO 等[16]在意大利威內(nèi)托地區(qū)開展的研究結(jié)果顯示，競技運(yùn)動員的SrSCD 發(fā)生率為2.3/10 萬，非運(yùn)動員為0.9/10 萬，競技運(yùn)動員與非運(yùn)動員發(fā)生SrSCD 的相對危險（relative risk，RR）達(dá)到2.5。但由于非運(yùn)動員的基數(shù)遠(yuǎn)大于競技運(yùn)動員，在發(fā)病的絕對數(shù)量上仍以非運(yùn)動員更多[2，25]。德國的1 項研究[14]結(jié)果顯示，絕大多數(shù)SrSCD發(fā)生在非運(yùn)動員人群（98%）。

由于研究對象的特定性和研究方式的局限性，SrSCD 的真實(shí)發(fā)生率可能會被低估，原因之一是多數(shù)回顧性研究對于病例數(shù)據(jù)的選擇和收集可能存在偏倚或遺漏。意大利威內(nèi)托地區(qū)的研究[16，26]顯示，SrSCD 發(fā)生率為2.3/10 萬，高于其他回顧性研究[3，14，23]報道的發(fā)生率，可能與該項研究為大規(guī)模的前瞻性研究有關(guān)。MARON 等[23]發(fā)現(xiàn)，SrSCD 的發(fā)生率在1980—2006 年不斷增加，但并不能直接說明SrSCD 真實(shí)發(fā)生率增加，而可能是由于病例檢索和收集水平提升、媒體關(guān)注度和公眾認(rèn)知度提升所導(dǎo)致。

1.2 發(fā)生SrSCD 的性別分布

在SrSCD 中，男性占絕大多數(shù)。MARON 等[23]在對美國1980—2006 年開展的1 項關(guān)于SrSCD 的調(diào)查顯示，男性占89%。FINOCCHIARO 等[27]關(guān)于SrSCD的報道中男性占92%。而在DE NORONHA 等[2]的研究中，男性SrSCD 占比達(dá)到了96%，這可能與女性在體育運(yùn)動中的參與率普遍較低有關(guān)。GR?NI 等[17]在瑞士開展的涉及69 個病例的SrSCD 研究中，男性達(dá)63 例（91.3%）。德國的1 項前瞻性研究[14]中，發(fā)生心搏驟停的男女性比例超過20∶1。意大利一項涉及75例SrSCD 猝死者的研究[28]中，男性達(dá)73 例（97.5%）。吳衛(wèi)兵等[29]分析了2007—2016 年110 例我國大學(xué)生運(yùn)動猝死案例，男性93 例（84.55%）遠(yuǎn)超女性。盛祥梅等[30]研究表明，馬拉松猝死高發(fā)人群主要以男性非職業(yè)選手為主，猝死原因與男性自身生理特點(diǎn)、潛在的心臟疾病和馬拉松比賽經(jīng)驗(yàn)等因素有關(guān)。出現(xiàn)上述現(xiàn)象的可能原因包括：（1）男性與女性的生理結(jié)構(gòu)不同，男性本身就是猝死的風(fēng)險因素，而女性更不耐受疲勞、更少參與易誘發(fā)猝死的長時間劇烈運(yùn)動[30]；（2）男性的體育參與率高于女性[21，29]；（3）男性更喜歡參與強(qiáng)度更大、對抗性更強(qiáng)、運(yùn)動負(fù)荷更大、持續(xù)時間更長的運(yùn)動[21，26]。

1.3 與SrSCD 相關(guān)的體育項目

SrSCD 在普及程度高、運(yùn)動強(qiáng)度大的體育項目中更易發(fā)生。在歐洲國家的多項研究中，足球和跑步是SrSCD 高發(fā)的體育項目，可能與足球和跑步在歐洲國家的高參與率有關(guān)[2]。TURK 等[31]在德國漢堡開展的1 項回顧性研究結(jié)果顯示，發(fā)生SrSCD 的前3位高風(fēng)險體育項目依次是足球、跑步、網(wǎng)球，并認(rèn)為，參與者年齡較大、運(yùn)動程度較劇烈、運(yùn)動時間較長是導(dǎo)致此現(xiàn)象的主要原因。HOLST等[13]對丹麥運(yùn)動員進(jìn)行了SrSCD 相關(guān)調(diào)查，超過60%的死亡病例是在參加足球和跑步項目時發(fā)生的，這與該2 項運(yùn)動在丹麥的受歡迎程度成正比。英國FINOCCHIARO 等[27]的研究結(jié)果顯示，跑步（25%）和足球（25%）項目中發(fā)生的SrSCD 遠(yuǎn)高于其他體育項目。而在意大利[16]，運(yùn)動員發(fā)生SrSCD 的最常見體育項目為足球（45%）。SOLLAZZO 等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，足球（33.7%）也是SrSCD最常見的高危項目。在美國[23]則有所差異，發(fā)生SrSCD 最常見的體育項目為籃球（33%）和足球（25%），這可能由于籃球在美國更受歡迎、參與程度更高。國內(nèi)1 項研究[29]顯示，跑步（36.36%）、籃球（26.36%）、足球（10.91%）為大學(xué)生運(yùn)動猝死的常見體育項目。綜上，SrSCD 高發(fā)的運(yùn)動項目可能具有以下特點(diǎn)：（1）在該地區(qū)廣受歡迎、普及性強(qiáng)；（2）參與該項目的人群（包括競技運(yùn)動員和非運(yùn)動員）具有相當(dāng)規(guī)模；（3）運(yùn)動強(qiáng)度較大，具有一定對抗性、競技性或耐力性。

2 SrSCD 的常見病因

2.1 心臟結(jié)構(gòu)異常是SrSCD 最主要的病因

SrSCD 的病因?yàn)樾呐K性疾病[2，23，33-34]，常見的有肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、致心律失常性右室心肌?。╝rrhythmogenic right ven?tricular cardiomyopathy，ARVC）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CAD）、冠狀動脈先天異常（coronary artery anomalies，CAA）、心臟離子通道病等。THIENE 等[28]對75 例SrSCD 猝死病例進(jìn)行詳細(xì)尸體解剖后發(fā)現(xiàn)，90%都存在心臟結(jié)構(gòu)性異常，包括致心律失常性心肌?。?7%）、CAD（24%）、CAA（16%）、HCM（5%）和心肌炎（4%）。MARON 等[23]在美國開展的1 項長達(dá)26 年、關(guān)于競技運(yùn)動員的SrSCD 研究結(jié)果顯示，有36%的病因?yàn)镠CM，CAA 為15%，ARVC 不足5%。意大利開展的1 項包括了競技運(yùn)動員和非運(yùn)動員人群SrSCD 的前瞻性研究[16]中，CAD（23%）是非運(yùn)動員人群的首位病因，ARVC（24%）為運(yùn)動員的主要病因，但HCM 僅占約9%，除人群的遺傳差異外，可能原因?yàn)橐獯罄_展的運(yùn)動前篩查取消了部分具有潛在心肌疾病運(yùn)動員的參賽資格有關(guān)。丹麥的1 項回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)，ARVC在總體人群的SrSCD 病因中占27%。FINOCCHIARO 等[27]發(fā)現(xiàn)，具有ARVC 的運(yùn)動員在運(yùn)動期間發(fā)生死亡的概率是患有其他心臟疾病運(yùn)動員的6 倍，這提示部分歐洲國家人群和美國相比可能具有一定的遺傳學(xué)差異。在德國，CAD（29.8%）是造成SrSCD 的主要病因[14]，瑞士的研究[17]也有類似結(jié)論，CAD 占SrSCD病因的29%。同時，SrSCD 的常見病因呈現(xiàn)一定的年齡傾向性[27]。CAD 是35 歲以上運(yùn)動員發(fā)生SrSCD 的主要病因[3，14，33]，但CAD 在35 歲以下的年輕運(yùn)動員SrSCD 的病因中占比較低[31]。各項研究結(jié)論差異的可能原因包括：（1）研究方法差異，回顧性研究與前瞻性研究的側(cè)重點(diǎn)不同；（2）檢驗(yàn)方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異；（3）不同國家和地區(qū)人群之間存在遺傳差異等。

2.2 與解剖相關(guān)的因素限制了SrSCD 病因的判定

由于各國對于猝死的尸體檢驗(yàn)和解剖的法律政策不同，相當(dāng)一部分的SrSCD 病例并沒有進(jìn)行系統(tǒng)解剖，如潘怡雯等[35]研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)大學(xué)生校內(nèi)非創(chuàng)傷性死亡的103 個案例中尸體檢驗(yàn)比例為11.7%，僅通過尸表檢查、臨床檢驗(yàn)、先兆癥狀和病史等對死因進(jìn)行推定可能會導(dǎo)致死因分析出現(xiàn)偏差。此外，尸體檢驗(yàn)的質(zhì)量有所差異[14]，如ANGELINI 等[36]認(rèn)為，傳統(tǒng)的尸體解剖方法和標(biāo)準(zhǔn)可能會高估SrSCD 心肌病的診斷，因?yàn)檠涸谒劳龊蟮膸讉€小時被心肌吸收，造成左心室外觀肥大的假象，影響了心肌病的準(zhǔn)確診斷。而即使是經(jīng)過全面尸體檢驗(yàn)，仍然有相當(dāng)一部分無法得出明確死因。英國1 項關(guān)于SrSCD 的病因?qū)W研究[27]結(jié)果顯示，有42%病例的死因?yàn)樾穆墒Сｂ谰C合征（sudden arrhythmic death syndrome，SADS），這是一種心臟無明顯結(jié)構(gòu)異常的排除性診斷；DE NORONHA 等[2]經(jīng)過詳細(xì)的大體和組織病理學(xué)檢查，仍然有23%的SrSCD 病例的心臟形態(tài)正常，這部分病例往往成為法醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)關(guān)注的重點(diǎn)。

3 運(yùn)動對心血管功能的影響

3.1 運(yùn)動短期內(nèi)對心臟生理功能的影響

短期內(nèi)，高強(qiáng)度的運(yùn)動使人體對心臟的生理需求不斷增加。在運(yùn)動的初期，迷走神經(jīng)興奮性降低導(dǎo)致心率增加；隨后交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，在神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，并進(jìn)一步促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素釋放到體循環(huán)中。這些激素持續(xù)提高心率和心臟收縮力，從而增加心臟的每搏輸出量和心輸出量[9]。目前的研究結(jié)果[2，16]表明，運(yùn)動本身并不直接導(dǎo)致總體死亡率增加，但運(yùn)動對心臟生理活動和代謝所產(chǎn)生的壓力是致死性室性心律失常的重要觸發(fā)因素。超負(fù)荷的體力活動、運(yùn)動脫水、碳水化合物儲備耗盡等運(yùn)動產(chǎn)生的生理性因素，都可能導(dǎo)致交感腎上腺素能活動增加，觸發(fā)心律失常、血壓升高等有害的心血管反應(yīng)[20，37]。也有研究[27，38-39]報道，在耐力性運(yùn)動之后，心肌細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物血清濃度會升高，房性和室性心律失常負(fù)擔(dān)、心肌纖維化的風(fēng)險均有可能增加。

3.2 長期高強(qiáng)度運(yùn)動對心臟生理功能的影響

長時間維持心臟高負(fù)荷會導(dǎo)致心臟功能下降，甚至可能會導(dǎo)致一過性心功能損害，這種現(xiàn)象被稱為運(yùn)動性心臟疲勞（exercise-induced cardiac fatigue，EICF）[38]。EICF 的特點(diǎn)是運(yùn)動后左心室收縮和（或）舒張功能急劇下降，表現(xiàn)為左心室收縮和充盈特性的下降[38，40]。隨著運(yùn)動時間的延長，右心室功能下降幅度也不斷增大[41]，長期運(yùn)動對右心室功能的影響甚至大于對左心室的影響[42]，這可能是由于運(yùn)動造成肺動脈壓增強(qiáng)幅度高于對主動脈收縮壓的增強(qiáng)效應(yīng)[43]。有研究[1，44]結(jié)果顯示，持續(xù)的劇烈運(yùn)動可能會導(dǎo)致心臟中有害性的電生理結(jié)構(gòu)重構(gòu)。高強(qiáng)度或長時間運(yùn)動，可能會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和隨后的心肌細(xì)胞損傷[1，45]

3.3 運(yùn)動引起心臟適應(yīng)性變化可能的分子機(jī)制和基因調(diào)控機(jī)制

目前的研究結(jié)果[46]表明，運(yùn)動主要通過影響心臟線粒體轉(zhuǎn)錄調(diào)控回路和骨骼肌基因表達(dá)，進(jìn)而引起心臟發(fā)生適應(yīng)性的改變，其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferator acti?vated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）發(fā)揮了重要作用。早期的研究[47]發(fā)現(xiàn)，PGC-1α 是棕色脂肪細(xì)胞線粒體生物反應(yīng)中的誘導(dǎo)因子之一，而近年來研究[48]結(jié)果表明，在運(yùn)動因素影響下，發(fā)生PGC-1α 表達(dá)改變的小鼠模型出現(xiàn)了心臟線粒體DNA 功能等方面的缺陷。PGC-1α 還通過與雌激素相關(guān)受體（estrogen-related receptor，ERR）的作用促進(jìn)線粒體生物反應(yīng)[49]，而ERR 直接影響著包括三羧酸循環(huán)（tri?carboxylic acid cycle，TCA cycle）、電子傳遞鏈和氧化磷酸化等與線粒體能量代謝相關(guān)的基因表達(dá)。此外，還有CCAATenhancer 結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）和CITED4[50]，核紅細(xì)胞2 p45 相關(guān)因子2（nuclear ery?throid 2 p45-related factor 2，Nrf2）[51]，非編碼RNA如miR-29[52]、miR-222[53]等，均從基因調(diào)控層面參與心臟在運(yùn)動影響下的適應(yīng)性變化。

4 SrSCD 風(fēng)險的篩查與評估

4.1 SrSCD 健康問卷篩查的局限性

SrSCD 雖然發(fā)生率較低，但對于猝死者家庭和社會輿論依然具有相當(dāng)大的影響。多項課題針對具有猝死風(fēng)險的高危人群是否應(yīng)該開展運(yùn)動前的篩查和評估進(jìn)行了研究。DE NORONHA 等[2]對于SrSCD 的病因?qū)W進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動性猝死多數(shù)是由于無癥狀的心肌病或原發(fā)傳導(dǎo)異常所致，超過80%的病例沒有既往癥狀和家族史，所以通過健康問卷的形式進(jìn)行篩查難以確定潛在的心臟疾病。英國的1項研究[27]結(jié)果顯示，運(yùn)動員SrSCD 中超過80%的死亡是在沒有先兆癥狀的情況下突然發(fā)生的，這表明僅根據(jù)病史和體格檢查進(jìn)行心臟疾病篩查和猝死風(fēng)險評估存在較大局限性。

4.2 心電圖在SrSCD 篩查中的重要作用

心電圖（electrocardiogram，ECG）作為運(yùn)動員篩查的有效手段，發(fā)現(xiàn)潛在心血管疾病的敏感性優(yōu)于病史和體格檢查[22]。自1982 年意大利引入系統(tǒng)體育前篩查以來，意大利威內(nèi)托地區(qū)[8]競技運(yùn)動員SrSCD 的年發(fā)生率下降了89%（從1979—1980 年的3.6/10 萬人年下降到2003—2004 年的0.4/10 萬人年），而未篩查的非運(yùn)動人群SrSCD 的發(fā)生率沒有顯著變化。意大利使用12 導(dǎo)聯(lián)ECG 作為主要篩查工具，結(jié)合病史、體格檢查、運(yùn)動測試、電生理檢查、心血管造影等手段，通過識別患有潛在心肌病和離子通道病的運(yùn)動員，有效地減少了SrSCD 的發(fā)生率[8，16]。瑞士[17]要求對競技運(yùn)動員進(jìn)行強(qiáng)制性運(yùn)動參與前篩查（pre-participation screening，PPS），ECG 檢查是其中的重要組成部分。德國運(yùn)動醫(yī)學(xué)和預(yù)防協(xié)會建議將靜息心電圖作為休閑運(yùn)動參與者的強(qiáng)制性檢查[14]。美國提出了相關(guān)建議和準(zhǔn)則，主要涉及競技運(yùn)動員具備參賽資格和取消資格的標(biāo)準(zhǔn)，以確保具有潛在心血管疾病的競技運(yùn)動員的健康安全[54]。在美國，ECG 是競技運(yùn)動員的常規(guī)檢查，但是假陽性問題可能會造成過度的比賽限制，需要應(yīng)用適合運(yùn)動員的ECG 解釋標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[33]。DREZNER[55]在其研究中提出18 個重點(diǎn)診斷篩查要點(diǎn)，降低了假陽性率，使得篩查的敏感性和特異性均更加合理。馬云等[56]針對2000—2008 年奧運(yùn)會備戰(zhàn)周期中的1 806 名中國國家隊優(yōu)秀運(yùn)動員建立了國內(nèi)競技體育運(yùn)動員運(yùn)動性猝死的三級預(yù)防體系，有效地預(yù)防了高危運(yùn)動員參賽，并在大型運(yùn)動會上防止了運(yùn)動猝死的發(fā)生。其中一級預(yù)防是預(yù)防猝死最重要的環(huán)節(jié)，ECG、超聲心動圖異常為首要危險因素，形體測量、心肌酶學(xué)檢查異常和家族心臟病史陽性為參考危險因素。

4.3 其他篩查方法和策略

歐洲心血管影像學(xué)會的1 項專家共識[57]認(rèn)為，當(dāng)超聲心動圖不能給出明確的診斷時，冠狀動脈斷層掃描（coronary cardiac tomography，CCT）和心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）可以對CAD、HCM 等疾病進(jìn)行進(jìn)一步評估和診斷，但由于輻射等問題，暫時只應(yīng)用于部分ECG 檢查陰性的病例中。ANGELINI 等[58]提出1 種基于MRI 的篩查方法，并認(rèn)為加入MRI 檢查可以輔助性提高心電圖和（或）超聲心動圖的診斷精度，有效防止運(yùn)動員出現(xiàn)運(yùn)動相關(guān)性高危心血管事件。CMR 增強(qiáng)了對左心室的定量評估，可以更加精確地描述不同性別、年齡、BMI 和種族人群的異常和高危范圍，同時CMR 圖像采集也更為方便和迅速（約10～15 min）。

近年來，部分回顧性研究對SrSCD 的流行病學(xué)特征、性別分布、高發(fā)的體育項目、常見的病因等方面進(jìn)行了深入調(diào)查，部分前瞻性研究還對具有SrSCD 風(fēng)險的運(yùn)動員的篩查與預(yù)防進(jìn)行了探索。本文通過文獻(xiàn)綜述，希望從以下幾方面為國內(nèi)SrSCD 的進(jìn)一步研究提供一些線索：（1）加大我國SrSCD 的流行病學(xué)調(diào)查力度；（2）提高可疑SrSCD 猝死者的尸體解剖率；（3）應(yīng)用基于基因組學(xué)檢測技術(shù)的分子解剖等技術(shù)探尋SrSCD 的常見病因、病理機(jī)制與分子機(jī)制；（4）建立有效的運(yùn)動前篩查評估方法和機(jī)制，分對象進(jìn)行差異化醫(yī)學(xué)篩查、常規(guī)體格檢查與賽前醫(yī)學(xué)篩查共同識別風(fēng)險人群，以降低SrSCD 的發(fā)生。