膿毒癥患者免疫功能的研究進(jìn)展

暴蓉，苗林子，哈斯朝魯，屈晨雪

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，太原030001；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京100034)

膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克。國(guó)內(nèi)研究顯示，我國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者中膿毒癥發(fā)病率約為20%，90 d病死率為35.5%[1]。近年來，專家學(xué)者對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的探索也日趨完善，從局限到較為全面，共經(jīng)歷了3個(gè)階段。第一個(gè)階段，全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)概念的提出，主要基于膿毒癥是一種感染誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)的假設(shè)，但這一認(rèn)知有較為明顯的局限性，只關(guān)注到了膿毒癥始動(dòng)因素，即感染所致全身炎癥，缺乏對(duì)膿毒癥其他相關(guān)和后續(xù)病程的了解，這也導(dǎo)致了診斷特異性低，不利于臨床診斷和研究；第二個(gè)階段，主要改進(jìn)是在全身炎癥反應(yīng)之外，關(guān)注了相關(guān)血液動(dòng)力學(xué)、組織灌注和器官功能狀態(tài)，但這一認(rèn)知同樣也存在局限性，即對(duì)膿毒癥的概念仍然停留在臨床癥狀階段，對(duì)其深層次發(fā)病機(jī)理的研究仍然較為缺乏，無助于提高膿毒癥的診斷和治療效率，同時(shí)其復(fù)雜性也難以在臨床廣泛應(yīng)用；第三個(gè)階段即現(xiàn)階段，從免疫學(xué)角度闡述了膿毒癥的發(fā)病機(jī)理，認(rèn)為其本質(zhì)上是嚴(yán)重感染所致的免疫紊亂，包括過度免疫激活和免疫抑制2個(gè)關(guān)鍵因素[2]，最終導(dǎo)致患者發(fā)生MODS甚至死亡。而且有研究指出，即使是膿毒癥幸存者，也存在長(zhǎng)期的身體和認(rèn)知障礙，其死亡率高于一般人群。具體來說，膿毒癥幸存者在出院后的第一年內(nèi)死亡率為15%，在未來5年內(nèi)每年死亡率為6%～8%[3]。因此，從根本上逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致膿毒癥患者高死亡率的免疫抑制，成為治療膿毒癥極具創(chuàng)新性和實(shí)用性的研究方向，同時(shí)還可作為免疫治療效果評(píng)估的重要途徑[4]。本文將圍繞膿毒癥患者的發(fā)病機(jī)制即免疫功能紊亂，免疫功能評(píng)價(jià)指標(biāo)即流式細(xì)胞儀檢測(cè)T、B淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能及細(xì)胞因子，和臨床治療中的免疫增強(qiáng)與抗炎3個(gè)方面來展開論述，期望為臨床醫(yī)生提供治療膿毒癥的免疫學(xué)思路和方法。

1 膿毒癥患者免疫功能及其紊亂

膿毒癥常常表現(xiàn)為大量炎癥因子的增加和同時(shí)存在的淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能的降低，其病理過程稱之為持續(xù)的炎癥反應(yīng)和持續(xù)的免疫抑制。

1.1炎癥反應(yīng)的循環(huán)往復(fù) 在大多數(shù)情況下，機(jī)體免疫功能正常。當(dāng)有外源性微生物侵入機(jī)體或機(jī)體發(fā)生內(nèi)源性損傷時(shí)，會(huì)有對(duì)應(yīng)的2類“警報(bào)素”，外源性微生物產(chǎn)物病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)和內(nèi)源性組織損傷來源的損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)，向機(jī)體釋放，二者是體內(nèi)模式識(shí)別受體(pattem recognition receptors, PRRs)的配體[5]，引起炎癥反應(yīng)，用于消除體內(nèi)“異己”，抗炎和促炎處于動(dòng)態(tài)平衡。但是在發(fā)生膿毒癥時(shí)，機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫都不同程度出現(xiàn)了細(xì)胞數(shù)量減少和免疫功能下降的特征，例如中性粒細(xì)胞遷移能力減弱，樹突狀細(xì)胞數(shù)量減少和抗原提呈能力下降，誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力減弱等，這些因素共同導(dǎo)致了外來病原體清除能力下降，病原菌不能被完全清除，持續(xù)低水平向體內(nèi)釋放“警報(bào)素”，接連不斷的外來刺激又使M1型巨噬細(xì)胞釋放過量的促炎細(xì)胞因子，如IL家族成員(IL-1、IL-3、IL-6、IL-8等)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和IFN-γ，進(jìn)一步加重了免疫損傷。如此最終導(dǎo)致炎癥誘導(dǎo)的器官損傷和損傷誘導(dǎo)的炎癥的持續(xù)惡性循環(huán)，患者病情持續(xù)加重，死亡率增加。慢性炎癥所致的器官損傷主要通過誘導(dǎo)線粒體中活性氧產(chǎn)生增加[6]，這種氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化損傷和細(xì)胞代謝能量不足，進(jìn)一步加重炎癥和細(xì)胞死亡。炎癥導(dǎo)致的腎臟和肌肉損傷則導(dǎo)致這些組織中進(jìn)一步釋放內(nèi)源性DAMPs，機(jī)體進(jìn)入下一個(gè)炎癥循環(huán)[7]。膿毒癥患者長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，免疫細(xì)胞和免疫組織消耗殆盡，機(jī)體免疫功能嚴(yán)重紊亂，免疫反應(yīng)進(jìn)入抑制階段。

1.2多因素所致的免疫抑制

1.2.1免疫細(xì)胞數(shù)量減少 持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)使免疫細(xì)胞損耗增加，同時(shí)膿毒癥本身也會(huì)發(fā)生骨髓抑制現(xiàn)象，使免疫細(xì)胞數(shù)量減少，主要表現(xiàn)為急性淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)低于1.0×109/L，高度提示患者免疫抑制狀態(tài)，預(yù)后不良[8]。樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞在免疫紊亂過程中都表現(xiàn)為對(duì)抗原刺激呈持續(xù)低反應(yīng)狀態(tài)[9]。

1.2.2免疫細(xì)胞功能異常 除樹突狀細(xì)胞抗原提呈能力下降，單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞也有不同程度的功能改變。單核細(xì)胞活化標(biāo)志膜HLA-DR(mHLA-DR)表達(dá)減少，導(dǎo)致刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞完全活化的共刺激信號(hào)減弱；單核/巨噬細(xì)胞釋放的促炎因子如TNF-α和IL-12明顯減少，發(fā)揮免疫抑制作用的抗炎因子IL-10明顯增多。Th細(xì)胞分化為Th2型明顯增多，Th2細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子IL-4、IL-13和IL-10，抑制巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞的活化和增殖，抑制炎癥反應(yīng)，免疫功能表現(xiàn)為抑制狀態(tài)，Th1/Th2比例失調(diào)的嚴(yán)重程度與疾病的預(yù)后相關(guān)[10]。Treg異常升高伴隨Th17/Treg比例倒置，也提示免疫抑制發(fā)生。Th17細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-17、IL-6和IL-22，募集、激活和趨化中性粒細(xì)胞至炎癥感染部位，消除病原體并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；Treg細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，發(fā)揮免疫抑制作用。

1.2.3抑制性免疫檢查點(diǎn)表達(dá)增強(qiáng) 抑制性免疫檢查點(diǎn)為近年來腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)，拮抗抑制性免疫檢查點(diǎn)，提升患者免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤、抗感染的能力，也日漸在膿毒癥治療方面受到關(guān)注，為解決膿毒癥患者的免疫抑制甚至“免疫癱瘓”提供了新的思路。抑制性免疫檢查點(diǎn)是白細(xì)胞表面特定的檢查點(diǎn)蛋白，包括程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed death receptor-1, PD-1)、程序性細(xì)胞死亡受體配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)、程序性細(xì)胞死亡受體配體2(programmed cell death-ligand 2, PD-L2)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、B和T淋巴細(xì)胞衰減因子(B- and T-lymphocyte attenuator, BTLA)、淋巴細(xì)胞激活基因-3(lymphocyte-activation gene 3，LAG-3)和T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3, TIM-3)和2B4，其主要作用是限制免疫系統(tǒng)過度激活和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。免疫檢查點(diǎn)受體主要位于T淋巴細(xì)胞上，通過識(shí)別抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells，APCs)如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上的互補(bǔ)配體來發(fā)揮作用。膿毒癥患者T淋巴細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)受體表達(dá)增加，通過抑制白細(xì)胞殺菌功能來促進(jìn)敗血癥誘導(dǎo)的免疫抑制[11]。封鎖免疫檢查點(diǎn)的治療方法在逆轉(zhuǎn)膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制和保持機(jī)體免疫力，對(duì)抗原發(fā)性和繼發(fā)性感染方面具有顯著作用[3]。下面是常見抑制性免疫檢查點(diǎn)在膿毒癥中的運(yùn)用。

1.2.3.1PD-1和PD-L1/PD-L2 膿毒癥時(shí)PD-1在T細(xì)胞上表達(dá)增加，兩者相互作用產(chǎn)生抑制信號(hào)來減弱T細(xì)胞的反應(yīng)，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭[12]。T淋巴細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)揮重要的細(xì)胞免疫作用，T細(xì)胞耗竭與病原體清除受損、多器官損傷和死亡率增加有關(guān)。PD-1/PD-L1除了損害淋巴細(xì)胞，對(duì)髓細(xì)胞也有抑制作用。在膿毒癥患者中，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上PD-L1表達(dá)的增加與其吞噬能力的下降相關(guān)，膿毒癥休克恢復(fù)期(第7天)患者PD-1表達(dá)恢復(fù)正常[13]。

1.2.3.2CTLA-4和CD80/CD86 膿毒癥患者的T細(xì)胞上CTLA-4(CD152)的表達(dá)呈時(shí)間依賴性的進(jìn)行性增加，CTLA-4信號(hào)可加強(qiáng)APCs的內(nèi)吞作用，使CD80和CD86在APCs細(xì)胞表面表達(dá)減少，由于CD80和CD8同時(shí)是介導(dǎo)T細(xì)胞激活的共刺激受體CD28的配體，所以CTLA-4是T細(xì)胞效應(yīng)功能的負(fù)性調(diào)控因子，而且其增加也與T細(xì)胞的凋亡增加有關(guān)[14]。最近有研究指出，特異性CTLA-4單核苷酸多態(tài)性的存在可能有利于緩解CTLA-4介導(dǎo)的T細(xì)胞衰竭，例如CTLA-4基因中存在rs3087243 G等位基因的膿毒癥患者，其28 d和90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)較低[15],這一發(fā)現(xiàn)也從基因水平揭示了膿毒癥發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性。

1.2.3.3BTLA和皰疹病毒侵入介質(zhì)(herpesvirus entry mediator，HVEM) BTLA(CD272)和HVEM的結(jié)合主要抑制TCR信號(hào)介導(dǎo)的效應(yīng)功能，包括T細(xì)胞的激活和增殖[16]。膿毒癥時(shí)，靶向BTLA可以同時(shí)激活固有免疫和適應(yīng)性免疫[3]。同時(shí)可溶性BTLA(sBTLA)也是膿毒癥較好的預(yù)后標(biāo)志物，血漿中sBTLA水平高于21 ng/mL，預(yù)示著膿毒癥患者的死亡率增加5倍[17]，需要注意的是運(yùn)用抗BTLA抗體應(yīng)密切關(guān)注使用劑量和使用時(shí)間。

1.2.3.42B4/CD48 CD48表達(dá)在APC上，是已知2B4(CD244)的配體。2B4特異性介導(dǎo)記憶T細(xì)胞的丟失，而2B4的缺失可減弱記憶T細(xì)胞的丟失，從而提高膿毒癥患者的生存率[18]，同時(shí)敲除2B4還可以防止膿毒癥誘導(dǎo)的抗原特異性CD8+T細(xì)胞的丟失，并減輕膿毒癥后增加的病毒載量，同時(shí)使PD-1表達(dá)也降低[19]?？梢娮钄?B4通路可同時(shí)阻斷其他一些共抑制受體，保存T淋巴細(xì)胞的功能。

2 膿毒癥患者免疫功能的檢測(cè)

2.1流式細(xì)胞儀的臨床運(yùn)用 從多色流式細(xì)胞術(shù)到光譜流式細(xì)胞術(shù)，流式細(xì)胞術(shù)的發(fā)展具備了更好的清晰度和更多色的熒光素，是臨床工作中首選的單個(gè)細(xì)胞分析技術(shù)[20]。流式細(xì)胞術(shù)的運(yùn)行效率達(dá)到每秒10萬事件，通過免疫學(xué)原理結(jié)合被分析細(xì)胞的標(biāo)記特征(如表面抗原、胞漿抗原、核抗原和DNA)，可從成千上萬個(gè)細(xì)胞中快速識(shí)別異常細(xì)胞，量化特定細(xì)胞的增多或減少，為監(jiān)測(cè)患者病情變化提供動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。流式細(xì)胞儀跟蹤特定細(xì)胞數(shù)量的變化，可為臨床輔助診斷相關(guān)癌癥(如白血病的免疫分型)、炎癥(炎癥因子的釋放)或免疫抑制(淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能)及各種綜合征(如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿)提供參考。流式細(xì)胞技術(shù)在我國(guó)已廣泛應(yīng)用于血液學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤及細(xì)胞治療等多個(gè)領(lǐng)域，在評(píng)價(jià)免疫功能方面，流式細(xì)胞術(shù)也取得了顯著的成效。目前，流式細(xì)胞儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子，在臨床得到了廣泛的開展與認(rèn)可。其一，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK淋巴細(xì)胞的數(shù)量變化，可初步掌握患者的全身免疫功能狀態(tài)；其二，由于T淋巴細(xì)胞在體內(nèi)主要執(zhí)行細(xì)胞免疫的功能，其中CD4+T細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞為殺傷性T細(xì)胞，當(dāng)CD4+/CD8+比值降低時(shí)，提示患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后不良；其三，不同的細(xì)胞因子在體內(nèi)分別發(fā)揮促炎和抗炎的作用，通過檢測(cè)促炎因子(如TNF-α、IL-6和IL-8)和抗炎因子(如IL-4、IL-10和IL-13)的含量，有效避免膿毒癥患者免疫抑制的發(fā)生。

2.2免疫功能檢測(cè)指標(biāo) 除臨床普遍開展的淋巴細(xì)胞亞群即T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK淋巴細(xì)胞的檢測(cè)，在流式細(xì)胞儀上通過增加熒光抗體，還可將T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞細(xì)分為25個(gè)亞類。具體檢測(cè)指標(biāo)包括T淋巴細(xì)胞亞類：CD4+T細(xì)胞、純真CD4+T細(xì)胞、中央記憶CD4+T細(xì)胞、效應(yīng)記憶CD4+T細(xì)胞、效應(yīng)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、純真CD8+T細(xì)胞、中央記憶CD8+T細(xì)胞、效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞、效應(yīng)CD8+T細(xì)胞、CD8+/CD28+、CD8+/CD28-、CD4+/HLA-DR+、CD8+/HLA-DR+、Th1、Th2、Th9、Th17、Treg；B淋巴細(xì)胞亞類：漿母細(xì)胞、漿細(xì)胞、過渡B細(xì)胞、純真B細(xì)胞、類別B細(xì)胞、未類別B細(xì)胞。同時(shí)細(xì)胞因子的檢測(cè)也發(fā)揮了重要的作用，包括IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、TNF-α、IFN-α2和IFN-γ。流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞因子為臨床評(píng)價(jià)體內(nèi)炎癥和免疫狀態(tài)提供了有效手段，檢測(cè)原理是基于免疫學(xué)的“夾心法”[21]，即熒光微球偶聯(lián)的細(xì)胞因子抗體與生物素標(biāo)記的因子抗體配體和標(biāo)本中的細(xì)胞因子結(jié)合形成“夾心”，在熒光素的標(biāo)記下進(jìn)行檢測(cè)。膿毒癥具有炎癥因子風(fēng)暴和免疫抑制的特點(diǎn)，膿毒癥患者中IL-1β水平死亡組明顯高于存活組[22]；IL-2大量分泌將激活3種主要的信號(hào)通路，包括JAK-STAT通路、RAS-MAP激酶通路和PI3/AKT通路，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失控[23]；IL-6增加血管通透性，利于炎癥擴(kuò)散，膿毒癥幸存者中含量明顯下降，而在死亡組則維持較高的水平[24]；大量炎癥因子釋放過后，抑制性抗炎因子又在體內(nèi)持續(xù)增高，嚴(yán)重影響機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，導(dǎo)致膿毒癥患者免疫功能失調(diào)、多臟器損傷甚至死亡。

3 基于膿毒癥患者免疫功能紊亂的免疫學(xué)干預(yù)策略

目前，膿毒癥的治療主要采用的是抗菌藥物、液體置換和器官支持性治療等，但都存在著一些弊端，治療效果也不盡如人意。例如抗菌藥物的耐藥現(xiàn)象愈演愈烈和器官支持性治療只能降低膿毒癥患者在院死亡率，出院后1年內(nèi)死亡率仍然居高不下。針對(duì)自身免疫抑制和持續(xù)不斷的炎癥刺激，運(yùn)用免疫激活劑和炎癥抑制劑促使膿毒癥患者免疫功能恢復(fù)，將是膿毒癥未來治療關(guān)注的重點(diǎn)。

3.1促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和分化

3.1.1粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) GM-CSF是一種造血刺激因子，可刺激多種免疫細(xì)胞的增殖和分化，誘導(dǎo)髓系干細(xì)胞分化成為成熟粒細(xì)胞，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用和抗菌活性[25]，提高免疫細(xì)胞功能，上調(diào)mHLA-DR表達(dá)。以WBC或mHLA-DR為導(dǎo)向的GM-CSF的治療可能改善膿毒癥患者的預(yù)后，但劑量和療程需得到更多的研究驗(yàn)證[26]。

3.1.2IL-7 IL-7在骨髓和胸腺中產(chǎn)生，為T細(xì)胞成熟和存活所必需。IL-7可以減少淋巴細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，增加IFN-γ、抗PD-L1抗體、粒細(xì)胞集落刺激因子和GM-CSF等，促進(jìn)白細(xì)胞向感染部位遷移，提高存活率[27]，重組人IL-7(CYT107)在增加淋巴細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)還不會(huì)導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)和器官功能損害，可有效調(diào)理免疫抑制[28]。

3.1.3胸腺肽α1(thymosin α1, Tα1) Tα1是一種由胸腺等器官分泌的內(nèi)源性肽，是一種天然的小分子物質(zhì)，可以激活樹突狀細(xì)胞，提高NK細(xì)胞活性，直接增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬和抗菌作用，上調(diào)單核細(xì)胞活化標(biāo)志HLA-DR和抑制PD-L1表達(dá)，達(dá)到協(xié)同增強(qiáng)免疫功能的目的，同時(shí)還可增加T細(xì)胞數(shù)量和活性，主要增強(qiáng)Th1細(xì)胞的抗菌活性[29]。

3.1.4抗PD-L1抗體/PD-1抗體 阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞功能，在腫瘤免疫治療中已取得了一定成果。鑒于膿毒癥和腫瘤在免疫抑制方面的相似性，目前也有實(shí)驗(yàn)表明，膿毒癥患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0×109/L，即處于免疫抑制狀態(tài)時(shí)，運(yùn)用抗PD-L1抗體和抗PD-1抗體高劑量治療(300～900 mg)，可顯著上調(diào)單核細(xì)胞的HLA-DR，并維持增加超過28 d，與此同時(shí)促炎細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8或IL-10)的水平并沒有升高[30]，其有效性和安全性得到初步的證實(shí)。

3.2抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)的過度發(fā)生 從膿毒癥的發(fā)病機(jī)制來看，注重恢復(fù)患者免疫功能的同時(shí)，抑制持續(xù)的炎癥反應(yīng)也是另一種重要的治療途徑。糖皮質(zhì)激素通過下調(diào)控制炎癥反應(yīng)發(fā)生的基因(包括NF-κB和AP-1)來達(dá)到抑制固有免疫反應(yīng)的目的[31]。氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松可降低膿毒癥患者90 d死亡率[32]。在近期一項(xiàng)對(duì)新型冠狀病毒肺炎重癥患者治療的研究中發(fā)現(xiàn)，抗IL-6受體抗體(托珠單抗)可結(jié)合膜或可溶性IL-6受體，達(dá)到阻斷下游炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善預(yù)后的目的[33]，同時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，將得到更大的益處[34]。但是使用細(xì)胞因子拮抗劑要注意時(shí)間節(jié)點(diǎn)，在感染的早期階段炎癥因子可以促進(jìn)免疫功能的正常發(fā)揮，起到控制感染的作用，只有炎癥反應(yīng)失調(diào)持續(xù)存在并出現(xiàn)損傷時(shí)使用，可以抑制持續(xù)的免疫反應(yīng)。烏司他丁作為體內(nèi)天然的抗炎物質(zhì)，可抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，增加抗炎因子IL-10水平[35]，促進(jìn)促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)之間的平衡，從而阻斷炎癥反應(yīng)惡性循環(huán)導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴，保護(hù)血管內(nèi)皮，可用于治療膿毒癥相關(guān)的急性循環(huán)衰竭，聯(lián)合Tα1可縮短機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間，改進(jìn)28 d生存率[36]。高劑量的烏司他丁具有與糖皮質(zhì)激素相同的抗炎作用，但不會(huì)產(chǎn)生免疫抑制，具有比糖皮質(zhì)激素更小的副作用。

4 結(jié)論

膿毒癥患者免疫功能狀態(tài)直接影響臨床治療措施和患者的預(yù)后。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥患者的免疫功能變化，重點(diǎn)關(guān)注免疫細(xì)胞數(shù)量和功能的改變及細(xì)胞因子的釋放，發(fā)現(xiàn)更為有效和便捷的免疫功能預(yù)測(cè)標(biāo)志物，及時(shí)采取有效的治療措施，通過免疫治療提高免疫細(xì)胞數(shù)量和改善免疫系統(tǒng)功能，同時(shí)聯(lián)合抗炎抗感染、液體置換和器官支持治療，將會(huì)給膿毒癥患者帶來新的治療希望。