血液生物標(biāo)志物在肺栓塞診治及預(yù)后判斷中的應(yīng)用

陳 卓，樸紅梅

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 延吉 133000）

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指全身靜脈系統(tǒng)的栓子經(jīng)靜脈系統(tǒng)回流到右心，阻塞肺動脈系統(tǒng)而引起的以肺循環(huán)障礙為基礎(chǔ)的一系列臨床病理生理綜合征。由血栓引起的肺栓塞是最為常見的類型，而血栓主要來源于下肢深靜脈。急性肺栓塞的死亡率很高，因此及早診斷與治療對于減少肺栓塞患者的死亡率至關(guān)重要。CT 肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）是最有效、便捷的一線確診方法，但是它存在一定的禁忌證，如嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者、孕婦等不適用。因此，需要尋找一些方便、價格低廉、侵入性較小的檢查方法協(xié)助診斷及治療。此前已有研究確定了許多血清生物標(biāo)志物在肺栓塞患者中的作用，如血清D-二聚體在急性血栓栓塞事件中會增加。然而，當(dāng)單獨(dú)使用這些血清標(biāo)志物時特異性不強(qiáng)，因?yàn)樗鼈冊谠S多其它情況下也會有所升高，包括老年、惡性腫瘤、血流動力學(xué)障礙、感染、心臟、肺部疾病等，但若能聯(lián)合應(yīng)用，除了能輔助診斷肺栓塞，對其預(yù)后也具有一定提示作用。

1 CRP

C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）是一種非糖基化蛋白，主要在肝細(xì)胞合成。在機(jī)體出現(xiàn)炎癥性疾病或受到感染的時候，迅速上升，是一種急性期反應(yīng)物。在健康人中，正常CRP 水平＜1 mg/dl（正常平均水平隨年齡增長而升高）；而在病理情況下，其水平在最初6～8 h 內(nèi)升高，大約48 h 后達(dá)到峰值35～40 mg/dl。高純度的CRP 與外周血的單核細(xì)胞可誘導(dǎo)組織因子，增強(qiáng)其促凝血活性。此前已有研究證明[1]，CRP 會增加靜脈血栓栓塞（venous thromboembolic events，VTE）的風(fēng)險。Wu YY 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)肺栓塞患者CRP 水平明顯升高可能與肺栓塞的發(fā)生有關(guān)。Büyüksirin M 等[3]調(diào)查了220 例PE 患者，發(fā)現(xiàn)CRP 有助于急性PE 患者的危險分層，尤其是伴胸腔積液和肺梗死的患者，其初診血清CRP 水平顯著高于無胸腔積液和肺梗死的患者，且無肺梗死和胸腔積液的患者如果CRP 水平超過8.25 ng/ml，發(fā)生肺梗死和胸腔積液的幾率會增加2 倍。還有研究將CRP 與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)在肺栓塞患者中，不僅存在CRP 的升高，還有白蛋白的降低，且CRP/白蛋白是急性肺栓塞患者60 d 死亡率的獨(dú)立危險因素[4]。因此，CRP 可用于預(yù)測早期死亡率，并且可用于PE 的危險分層。

2 BNP 及NT-proBNP

心力衰竭是PE 死亡和循環(huán)休克的主要機(jī)制，而腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及NT-proBNP是心力衰竭的標(biāo)志物，它主要由心室肌細(xì)胞合成及分泌，其合成和分泌的主要刺激因素是心室的負(fù)荷和（或）室壁張力增加。肺血栓發(fā)生時，栓子的機(jī)械堵塞造成有效肺血管床的減少，肺循環(huán)的阻力增加，并引起肺動脈高壓，繼而可引起右心室壁張力增加，導(dǎo)致BNP 合成、分泌增加。Jovanovic L 等[5]的一項(xiàng)回顧性研究納入了726 例確診PE 的患者，在排除死因與PE 無關(guān)的患者后，將剩余患者分為“自發(fā)組”與“激發(fā)組”，其中“激發(fā)組”患者均具有引起靜脈血栓形成的高危因素。通過比較入院后24 h 內(nèi)的血化驗(yàn)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在自發(fā)組中，除D-二聚體外，所有生物標(biāo)志物的平均水平在死亡患者中均顯著升高；而在激發(fā)組中，所有檢測的標(biāo)記物在死亡患者和存活者之間都有顯著差異。而BNP 不論是對自發(fā)組PE 還是激發(fā)組PE，其預(yù)測價值均是最強(qiáng)的，證實(shí)入院時的BNP 值對30 d 的PE 相關(guān)死亡率有非常強(qiáng)的預(yù)測價值。因此，BNP 與NT-proBNP 能夠作為有效預(yù)測PE 死亡率的生物標(biāo)志物。

3 SA

血清白蛋白（serum albumin，SA）是人體內(nèi)血管間隙的主要蛋白質(zhì)，也是最豐富的循環(huán)蛋白，約占血漿總蛋白含量的50%，被認(rèn)為是一種負(fù)急性期反應(yīng)物，因?yàn)闄C(jī)體出現(xiàn)炎癥時，SA 水平會下降，這是由于此時肝臟的輸出減少，分解代謝增加。部分體內(nèi)研究表明[6]，炎癥在靜脈血栓栓塞的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，而深靜脈血栓癥又是肺栓塞的主要原因。當(dāng)SA 處于生理濃度時，其具有一定的抗炎作用，它可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的粘附分子，還可選擇性地抑制TNF-α 誘導(dǎo)的VCAM-1 表達(dá)上調(diào)和單核細(xì)胞的粘附。此外，SA 還被發(fā)現(xiàn)是血小板活化和聚集的重要抑制劑，而血小板的活化是血栓形成的關(guān)鍵步驟，因此SA 水平的降低也可能引起血小板活化和聚集的增加，從而促進(jìn)肺栓塞的發(fā)生與發(fā)展。Tan?k VO 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，在PE 患者中，SA 水平較低的患者更容易發(fā)生心源性休克，且需要進(jìn)行氣管插管的概率也顯著增加。在平均（21±19）個月的隨訪期內(nèi)，SA 水平低的患者近、遠(yuǎn)期病死率及死亡率均較高。Omar HR 等[8]就SA 水平與肺栓塞嚴(yán)重程度進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)大面積急性肺栓塞（Acute pulmonary embolism，APE）患者白蛋白水平明顯低于非大面積APE 患者，入院時的SA 水平可以獨(dú)立預(yù)測大面積APE 的發(fā)生，SA 水平每降低1 gm/dl，大面積的急性肺栓塞出現(xiàn)的可能性就會增加75%。Hoskin S 等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，合并低白蛋白血癥的PE患者在入院后30 d 和90 d 的短期死亡風(fēng)險比SA水平正常的患者高2.5 倍。不少人也將白蛋白與其他指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用，如Fang J 等[10]證明了血尿素氮與血清白蛋白比值能夠獨(dú)立預(yù)測急性肺栓塞危重患者的死亡率。除此以外，?zcan S 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，急性肺栓塞患者入院時的尿微量白蛋白水平也對肺栓塞患者的預(yù)后有早期預(yù)測能力。由此可見，血清及尿液中的白蛋白水平不僅可以評價肺栓塞的嚴(yán)重程度，還可提示患者的預(yù)后。

4 BUN 與B/A、BUN/Cr

尿素是膳食蛋白質(zhì)和組織蛋白轉(zhuǎn)化的主要代謝產(chǎn)物，其在血液中的濃度常用血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）表示。Tatlisu MA 等[12]認(rèn)為BUN 可用于預(yù)測APE 患者住院的死亡率，相比較低BUN 組（BUN≤34.5 mg/dl）而言，高BUN 組（BUN≥34.5 mg/dl）住院病死率更高。同時，G?k G 等[13]也發(fā)現(xiàn)BUN 是住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。這可能是因?yàn)榉嗡ㄈ麜r，肺動脈閉塞和血管收縮導(dǎo)致肺動脈壓力升高，從而引起右心室擴(kuò)張及缺血，長時間的右室缺血可導(dǎo)致右室功能障礙，最終引起腎前性氮質(zhì)血癥。腎前性氮質(zhì)血癥時，水鈉轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，使得近端腎小管重吸收增強(qiáng)，尿素增加，因而BUN 可反映腎臟低灌注狀態(tài)。BUN 除了可以單獨(dú)作為PE 死亡率的預(yù)測指標(biāo)外，其與SA、肌酐（Cr）等指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，也對PE 死亡率具有一定預(yù)測作用。Fang J 等[10]研究發(fā)現(xiàn)死亡組BUN 與SA 比值（B/A）明顯高于存活組，證明B/A 比值是APE 患者ICU 病死率和入院28 d 內(nèi)全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，可獨(dú)立預(yù)測危重的APE 患者的死亡率。Kim H 等[14]的研究則證實(shí)BUN、BUN 與Cr比值若升高到一定程度，可增加VTE 的風(fēng)險。在多因素分析中，BUN/Cr＞15 是VTE 的獨(dú)立危險因素。所以在治療急性肺栓塞時，腎功能的檢查同樣必要，BUN、Cr 的水平可以反映患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險，甚至能夠預(yù)測死亡率。

5 RDW

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）一種測量紅細(xì)胞大小變異性的指標(biāo)，是臨床上血常規(guī)檢查的標(biāo)準(zhǔn)組成部分之一，一般情況下主要用于血液學(xué)疾病的評估。生理狀態(tài)下，RDW會隨著年齡、體育鍛煉和懷孕而增加，但RDW 與炎癥、氧化應(yīng)激、無效的紅細(xì)胞生成和紅細(xì)胞膜特性受損也有密切的關(guān)系。已有不少研究證明RDW 的升高與許多心腦血管疾病與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與死亡風(fēng)險有關(guān)[15]。Zurauskaite G 等[16]調(diào)查了4273 例患有內(nèi)科疾病的成年患者，發(fā)現(xiàn)RDW 可作為一種非特異性、全面性的“慢性病預(yù)后標(biāo)記物”。Wang J 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在合并PE 的COPD 患者中，RDW 顯著增高，可用于預(yù)測COPD 患者PE 的發(fā)生。Jurin I 等[18]的研究則證明，入院時的RDW 水平可用于急性肺栓塞患者的風(fēng)險分層。一項(xiàng)對129 例APE 患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[19]，RDW 也與PE 嚴(yán)重程度相關(guān)，RDW 越高，越有可能發(fā)生嚴(yán)重的PE。Pehlivanlar KM 等[20]的一項(xiàng)研究將56 名受試者分為低RDW 組（RDW＜15.2%）和高RDW 組（RDW≥15.2%），發(fā)現(xiàn)隨著RDW 水平的增加，發(fā)生右室收縮功能不全的風(fēng)險顯著增加，高RDW 水平是急性肺栓塞死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，這一結(jié)論也在其它研究中得到證實(shí)[21]。綜上，RDW 是一種非常全面的標(biāo)記物，不僅能夠預(yù)測PE 的發(fā)生，還能夠用于風(fēng)險分層，提示PE 的嚴(yán)重程度并預(yù)測死亡率。

6 NLR、LMA、PLR

炎癥被認(rèn)為是PE 患者血液學(xué)參數(shù)變化的主要機(jī)制，在PE 的血栓形成和病理生理過程中起著關(guān)鍵作用[22]，已有不少研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）對PE的預(yù)后有預(yù)測價值[23]。一項(xiàng)薈萃研究認(rèn)為，NLR 水平高的患者短期死亡率增加近9 倍，總體死亡率增加約10 倍。PLR 水平高的患者短期死亡風(fēng)險增加近7倍，長期死亡風(fēng)險及總體死亡風(fēng)險均增加約6 倍。NLR 值升高與總死亡率以及短期死亡率（住院期間及出院后30 d）顯著相關(guān)；PLR 升高與總死亡率、短期死亡率和長期死亡率顯著相關(guān)[24]，其原因可能是APE 病人的中性粒細(xì)胞數(shù)量升高，而淋巴細(xì)胞因?yàn)檫吋⒃俜植家约暗蛲龅募铀俣鴾p少[25]。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比率（LMR）則是反映內(nèi)皮功能障礙和炎癥的標(biāo)志物，Ertem AG 等[26]發(fā)現(xiàn)LMR 在APE 的死亡病例中顯著降低，提示低LMR 與短期死亡率之間存在關(guān)系，可作為APE 患者短期死亡率的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因子，Kose N 等[27]的研究也認(rèn)為LMR 與NLR、PLR 均與PE 患者預(yù)后相關(guān)。綜上，NLR、LMA、PLR均可用于PE 患者的預(yù)后分析，可以評估患者的死亡率，為診治提供更多思路。

7 MHR

MHR 為單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與HDL-C 的比值。通常認(rèn)為HDL-C 是心血管的保護(hù)因子，有助于延緩APE的發(fā)生和進(jìn)展，而單核細(xì)胞計(jì)數(shù)則被發(fā)現(xiàn)有助于VTE 的發(fā)生與發(fā)展。有研究證明[28]，MHR 可用來預(yù)測血栓栓塞事件（急性冠脈綜合征、靜脈血栓栓塞）引起的疾病的死亡率，并被發(fā)現(xiàn)是一個獨(dú)立的因素。Zhang X 等[29]則發(fā)現(xiàn)在腦靜脈血栓栓塞的患者中，MHR 水平明顯升高，可用于其診斷。Avci A 等[30]的一項(xiàng)研究證明MHR 值和急性肺栓塞患者的死亡率獨(dú)立相關(guān)，單核細(xì)胞的增加以及HDL 的降低均與急性肺栓塞患者的不良預(yù)后相關(guān)。因此MHR 可以作為急性肺栓塞患者預(yù)后的一個強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。

8 CK-MB

肌酸激酶同工酶（CK-MB）不僅是檢測心肌損傷的生物標(biāo)志物，主要存在于心臟，在急性缺血時增加，但它也可用于評估PE 患者的預(yù)后，并與其他指標(biāo)一起用于PE 患者的風(fēng)險分層。一項(xiàng)研究評估了392 例肺栓塞穩(wěn)定期患者的住院死亡率，發(fā)現(xiàn)CK-MB升高的患者死亡率達(dá)14%[31]。Lin W 等[32]的一項(xiàng)研究將121 例急性PE 患者根據(jù)是否有癌癥分為了無癌組與癌癥組，并分析了他們住院期間的生化參數(shù)，發(fā)現(xiàn)CK-MB 水平的增高不僅與新發(fā)癌癥有關(guān)，而且高水平CK-MB 患者30 d 存活率也更低。因此，當(dāng)肺栓塞患者CK-MB 升高的時候，需要警惕不良預(yù)后，尤其是對于合并癌癥的肺栓塞患者。

9 MPV

血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）是對血小板大小的測量，是評估血小板功能和活性的廣泛使用的指標(biāo)。大血小板含有更多的致密顆粒，產(chǎn)生更多的血管活性因子和血栓前因子（例如血栓素A2、5-羥色胺等），分泌更多的膜受體，并且聚集得更快，MPV 水平增高通常意味著止血反應(yīng)的加速以及血栓形成傾向，Díaz JM 等[33]的研究證實(shí)，MPV可獨(dú)立預(yù)測靜脈栓塞疾病的死亡率；Farah R 等[34]則證實(shí)MPV 對深靜脈血栓的形成具有強(qiáng)有力的預(yù)測作用。Araz O 等[35]研究證實(shí)，MPV 不僅可以預(yù)測PE患者的死亡率，且是肺栓塞復(fù)發(fā)的一個指標(biāo)，對預(yù)測復(fù)發(fā)有一定的價值。因此，MPV 可作為血栓性疾病發(fā)生和預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)。

10 PDW

PDW 是血小板體積分布的相對寬度，是衡量血小板異質(zhì)性的指標(biāo)，在血小板活化過程中會增加。近年來有不少研究證明了PDW 可以通過影響深靜脈血栓形成從而導(dǎo)致肺栓塞。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓形成的患者中，PDW 顯著降低，提示它能夠用于預(yù)測手術(shù)患者術(shù)后深靜脈血栓的形成，并且當(dāng)其與D 二聚體聯(lián)用時，預(yù)測效果會更好[36]。Oguz S[37]的研究則分析了RDW 及PDW 與深靜脈血栓形成患者的死亡率關(guān)系，證明了RDW 值的增加可能與深靜脈血栓形成有關(guān)，PDW 值的增加則可能與死亡率有關(guān)。深靜脈血栓容易脫落，從而進(jìn)一步引起急性肺栓塞，從而導(dǎo)致患者的死亡，PDW 可通過影響深靜脈血栓的形成從而間接影響肺栓塞的發(fā)生與發(fā)展，可作為評價PE 發(fā)生的一項(xiàng)指標(biāo)。

11 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)

預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognosis nutrition index，PNI）是一種以炎癥為基礎(chǔ)的營養(yǎng)評分，最初是用來評估胃腸道手術(shù)患者的圍手術(shù)期免疫營養(yǎng)狀況和手術(shù)風(fēng)險的。其計(jì)算公式為：PNI=10×血清白蛋白值（g/dl）+0.005×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（per mm3）。不少研究發(fā)現(xiàn)其還可以用于預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，如VTE、感染[38]。Iguchi T 等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，PNI≤44.3 與術(shù)后深靜脈血栓形成的風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。Hay?roglu MI 等[40]的研究則直接證明了PNI 是PE 患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，PNI 低的患者預(yù)后較差，提示患者的營養(yǎng)狀態(tài)也是決定PE 患者預(yù)后情況重要的一個因素?？梢娫诜嗡ㄈ颊叩墓芾碇校巳芩ㄖ委熂盎A(chǔ)的抗凝治療外，患者的營養(yǎng)支持治療也是不可忽視的一部分，是影響肺栓塞患者長期預(yù)后的重要部分。

12 總結(jié)

血細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、BUN、PDW、MPV、SA 及BNP等生物標(biāo)志物是能夠在住院患者入院常規(guī)檢查里輕松獲取的指標(biāo)，許多研究已經(jīng)證實(shí)了他們在PE 中的應(yīng)用價值，且這些血清生物標(biāo)記物具有簡便、價廉、侵入性小等優(yōu)勢。并且他們之間的聯(lián)合應(yīng)用也能夠進(jìn)一步輔助肺栓塞的診斷及預(yù)后，如NLR、PLR等。綜合應(yīng)用這些指標(biāo)有望輔助臨床醫(yī)生對肺栓塞患者進(jìn)行危險分層，從而進(jìn)一步指導(dǎo)后續(xù)治療方案，并且在治療中通過復(fù)查這些指標(biāo)來動態(tài)觀察患者的情況，指導(dǎo)臨床醫(yī)生調(diào)整藥物或者制定出新的治療方案，甚至有望基于這些血化驗(yàn)指標(biāo)建立一個全新的肺栓塞預(yù)后評分體系。更重要的是，相對于CTPA等檢查，這些血化驗(yàn)成本低，能夠有效減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也更便于追蹤患者病情。