急性大血管閉塞性腦梗死血管內(nèi)再通后出血轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

洪旺旺，曹文鋒

（江西省人民醫(yī)院，南昌 330000）

目前腦血管病已成為世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病，發(fā)病人群正呈逐年上升趨勢(shì)，其中急性缺血性腦卒中（Acute Ichemic Stroke,AIS）占所有腦卒中的70%，而大血管閉塞性（Large Vessel Occlusion,LVO）腦梗死占缺血性卒中的三分之一以上，并且會(huì)導(dǎo)致60%的卒中后生活依賴和死亡，以及90%的卒中后死亡率[1]。以前，唯一可用的急性治療方案是對(duì)發(fā)病4.5 h的患者靜脈內(nèi)使用重組組織纖溶酶原激活劑（R-tPA）進(jìn)行溶栓[2-4]。而近期大量高質(zhì)量的數(shù)據(jù)證明了機(jī)械血栓切除術(shù)(Mechanical Thrombectomy,MT)治療可以改善LVO患者的臨床療效，從而改變了該類患者的治療方法[5-8]。盡管其療效可靠，但機(jī)械血栓切除術(shù)比單純藥物治療可能會(huì)增加出血并發(fā)癥[9]。

血管內(nèi)治療后的出血性轉(zhuǎn)化可分為：（1）出血性梗死（Hemorrhagic Infarction HI），定義為梗死內(nèi)的斑點(diǎn)狀出血，無占位效應(yīng)；（2）實(shí)質(zhì)性血腫（Parenchymal Hematoma PH），定義為具有占位作用的致密性血腫[10]。該定義可以更好地反映出血與不良預(yù)后之間的因果關(guān)系,所以已被廣泛地用于急性腦卒中的預(yù)后評(píng)估[11]。但目前對(duì)于血管內(nèi)再通后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素尚不統(tǒng)一和明確，因此，對(duì)因大血管閉塞性而接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)的患者出血轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述十分必要。

1 出血性轉(zhuǎn)化的病理生理

急性缺血性卒中的出血性轉(zhuǎn)化是一種復(fù)雜且多因素的現(xiàn)象[12]。在急性腦梗死發(fā)作后數(shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)，ATP減少，Na-K ATP酶活性隨后降低，導(dǎo)致各種細(xì)胞和組織代謝紊亂，從而造成血腦屏障早期破壞（BBB）[13]。此外，缺血缺氧會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，這進(jìn)一步加劇正常血腦屏障的破壞。當(dāng)局部缺血組織獲得再灌注時(shí)，BBB的破壞連同腦血管系統(tǒng)的自身調(diào)節(jié)功能的損害易引起血液外滲[14]。因此，隨著血管再通的時(shí)間延長，血腦屏障的破壞變得更加廣泛，同時(shí)出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)變得更加顯著[15]。另一方面，使用機(jī)械方法可以幫助進(jìn)行再灌注，但這可能會(huì)以增加血管損傷，導(dǎo)致血管痙攣或動(dòng)脈夾層，同時(shí)取栓裝置在展開或縮回時(shí)可能會(huì)引起微穿孔，從而造成出血風(fēng)險(xiǎn)增大[16]。

2 出血性轉(zhuǎn)化的分類

根據(jù)頭顱CT影像[17]，可將腦出血性轉(zhuǎn)化分為兩大類：（1）出血性腦梗死（HI）：HI1型是表現(xiàn)為小的斑塊狀出血灶，HI2型是表現(xiàn)為融合的斑塊狀出血灶，無占位效應(yīng)；（2）腦實(shí)質(zhì)出血（PH）：PH1型是在梗死灶范圍內(nèi)＜30%的血腫，輕度占位效應(yīng)；PH2型是在梗死范圍內(nèi)≥30%的血腫，占位效應(yīng)明顯。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)狀況的惡化[12]，出血轉(zhuǎn)化也可分為癥狀性出血性轉(zhuǎn)化和非癥狀性出血性轉(zhuǎn)化，腦梗死出血性轉(zhuǎn)化后臨床惡化程度（NIHSS評(píng)分增加≥4分）的患者被認(rèn)為是癥狀性出血轉(zhuǎn)化（sICH），臨床惡化程度（NIHSS評(píng)分增加＜4分）的患者被認(rèn)為是無癥狀性出血轉(zhuǎn)化。

3 出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率

機(jī)械血栓切除術(shù)是一種用于AIS治療的血管內(nèi)方法，通過取栓裝置從血管中清除阻塞性血栓。但不同的取栓裝置出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率亦不同。

支架取栓裝置作為目前機(jī)械血栓切除術(shù)的最主要的裝置之一，擁有更高的血管再通率。其中包括Merci取栓裝置（Merci Retriever）、Solitaire血流恢復(fù)裝置（Solitaire Flow Restoration Device）及Trevo取栓器(Trevo Retriever)。Saver等人的研究比較了Solitaire和Merci兩種血栓切除裝置，58例患者接受了Solitaire裝置治療，只有一名（2.0%）出現(xiàn)癥狀性出血性轉(zhuǎn)化，而無癥狀性出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為15.5%[18]。Nogueira等人的是一項(xiàng)隨機(jī)的，平行組的III期臨床試驗(yàn)，將Trevo Retriever與Merci Retriever進(jìn)行了直接比較。在入組研究的88名患者中，有4.5%發(fā)生了癥狀性出血性轉(zhuǎn)化，而40.9%出現(xiàn)了無癥狀性出血[19]。

新一代血栓抽吸技術(shù)的兩個(gè)裝置是Forced-Suction Thrombectomy（FAST）和直接抽吸 技術(shù)（ADAPT）。FAST的第一個(gè)案例研究發(fā)表于2011年，Kang DH等人收集了接受FAST治療的22例顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的患者，其中31.8%（7/22）患者出現(xiàn)了出血轉(zhuǎn)化，有2例（9.1%）出現(xiàn)了有癥狀出血轉(zhuǎn)化[20]。Turk AS等人首次報(bào)道了使用ADAPT技術(shù)治療了37例急性腦梗死的臨床研究，其中30例涉及前循環(huán)，其中7例涉及后循環(huán)。只有兩例（5.4%）發(fā)生了可能與再灌注損傷的實(shí)質(zhì)性出血[21]。

4 出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素

4.1 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分NIHSS評(píng)分是衡量腦梗死嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)，NIHSS評(píng)分越高，可能預(yù)示著更大的梗死灶，提示血腦屏障破壞程度越嚴(yán)重，因此出血性轉(zhuǎn)化的概率越高[16,22]。

4.2 心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)（AF）是目前公認(rèn)的無癥狀和所有出血轉(zhuǎn)化的重要危險(xiǎn)因素，并且在多變量分析中仍然是所有出血轉(zhuǎn)化的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23-24]。Nogueira等報(bào)道稱，房顫是PH的唯一預(yù)測(cè)因子，并提出房顫患者中較高的PH率可能是由于這些患者中更頻繁地使用抗血栓/抗凝療法而引起的[16]。Yu Bin Lee等人在最新的一項(xiàng)研究中證實(shí)，心房顫動(dòng)是急性大血管閉塞血管內(nèi)治療后HI的預(yù)測(cè)指標(biāo)[25]。

4.3 血糖增高 血糖增高是MT術(shù)后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，其中入院血糖增高及術(shù)后血糖增高都會(huì)影響出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生[26-27]。E.Osei等人研究發(fā)現(xiàn)，入院血糖水平過高的患者，發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化以及功能預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)更高[26]。國內(nèi)的臨床研究證明了在采用機(jī)械血栓切除術(shù)治療的前循環(huán)大血管閉塞（LVO）患者中，術(shù)后葡萄糖值可能是PH2的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，并指出在常規(guī)危險(xiǎn)因素控制后，術(shù)后血糖增高會(huì)增加血管內(nèi)治療后HT的風(fēng)險(xiǎn)[27]。其發(fā)生機(jī)制可能是包括血糖增高使血腦屏障通透性增加，誘發(fā)血栓炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使無氧酵解增加，引起酸中毒,增加超氧物產(chǎn)生和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致梗死后出血。

4.4 外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）的升高 有研究表明，急性缺血性中風(fēng)的出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生與外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）的升高有關(guān)[28]。其潛在機(jī)制可能包括中性粒細(xì)胞的活化和全身應(yīng)激對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制[16]。嗜中性粒細(xì)胞活化使基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的釋放，從而增加早期血腦屏障的破壞。淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少可導(dǎo)致皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，從而使促炎性細(xì)胞因子增加，從而導(dǎo)致腦水腫及神經(jīng)毒性加重，進(jìn)而加重了缺血性損傷[29]。

4.5 總膽固醇及低密度脂蛋白水平 有研究報(bào)道，低水平的總膽固醇及低密度脂蛋白值可增加溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，而高密度脂蛋白與甘油三酯水平與梗死后出血轉(zhuǎn)化尚無關(guān)聯(lián)[30]。Lee,YB等人一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[25]，在接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)的患者中，高脂血癥對(duì)血管內(nèi)血栓切除術(shù)后PH的發(fā)生具有保護(hù)作用，但高脂血癥對(duì)缺血性腦組織不利。其發(fā)生保護(hù)機(jī)制包括保護(hù)腦微小血管和神經(jīng)血管單元的完整性，中和自由基的抗氧化活性及下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的抗炎活性。但該研究屬于單中心回顧性研究，需要進(jìn)行更大范圍的前瞻性研究，以確認(rèn)在接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)的患者中高脂血癥與PH發(fā)生之間的關(guān)系。

4.6 側(cè)支循環(huán)不良 良好的側(cè)支循環(huán)可在減輕卒中嚴(yán)重程度的同時(shí)維持缺血半暗帶的部分血供，從而減少梗死面積擴(kuò)大，并可提高血管再通成功率，改善患者預(yù)后，亦可維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的部分血供，保持血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能完整，從而減少BBB受損。較差的側(cè)支循環(huán)可能會(huì)限制有效的再灌注，而嚴(yán)重低灌注區(qū)域上游的再通則可能會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化。因此，不良的基線側(cè)支可能會(huì)導(dǎo)致HT的高發(fā)以及臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化[28,31]。

4.7成功的再灌注 根據(jù)腦梗死溶栓（mTICI）評(píng)分量表，將成功的再灌注定義為再灌注率超過50%，即TICI 2b級(jí)或TICI 3級(jí)。Kaesmacher等人研究中發(fā)現(xiàn)完全再灌注（mTICI 3級(jí)）的患者與血管內(nèi)血栓切除術(shù)后低HI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P=0.008）呈獨(dú)立相關(guān)性[32]。Wang等報(bào)道，AIS血管內(nèi)治療后成功的再灌注（mTICI 2b或3級(jí)）與任何出血性轉(zhuǎn)化（P=0.038）均獨(dú)立相關(guān)，不管采取動(dòng)脈內(nèi)溶栓或機(jī)械血栓切除術(shù)(MERCI，Penumbra抽吸系統(tǒng)或Solitaire FR)[33]。血管閉塞后，嚴(yán)重缺血區(qū)域容易破壞血腦屏障，而成功的再灌注使這些缺血區(qū)域的面積大量減少，從而減少HT的發(fā)生[25]。

4.8 取栓次數(shù) 取栓裝置的工作原理決定了取栓手術(shù)必定會(huì)造成血管內(nèi)膜組織的損傷，從而導(dǎo)致血腦屏障的破壞，造成出血性轉(zhuǎn)化、血管痙攣等并發(fā)癥。Loh Y等人的一項(xiàng)研究顯示使用Merci取栓裝置進(jìn)行血栓切除術(shù)會(huì)破壞血管內(nèi)皮，并且破壞動(dòng)脈的天然抗血栓形成機(jī)制，從而導(dǎo)致持續(xù)的原位血栓形成，特別是當(dāng)血栓位于M1段或更遠(yuǎn)時(shí)，取栓導(dǎo)致內(nèi)膜損害更大[34]。Yonggang Hao等人通過研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)治療手術(shù)中取栓次數(shù)大于3次是發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素，并造成了死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[28]。

4.9 手術(shù)時(shí)間 手術(shù)時(shí)間（PT）被定義為從經(jīng)腹股溝穿刺到成功再通的時(shí)間。PT延長將進(jìn)一步增加缺血半暗帶，并進(jìn)一步加速該區(qū)域走向不可逆轉(zhuǎn)的損傷。更短的手術(shù)時(shí)間與患者的良好預(yù)后明顯相關(guān)，而超過60分鐘的血栓切除術(shù)則增加了術(shù)后SICH的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低了90天時(shí)mRS為0-2的良好預(yù)后的機(jī)會(huì)[35]。Alawieh等人最新研究發(fā)現(xiàn)，快速再通（＜30分鐘）是sICH/PH2率較低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,隨著PT的延長，PH的發(fā)生率呈指數(shù)增加[36]。該研究還發(fā)現(xiàn)，后循環(huán)卒中對(duì)PT的敏感性高于前循環(huán)卒中。

5 治療

目前，對(duì)MT后HT的有效干預(yù)措施是有限的。有研究指出：在手術(shù)過程中和手術(shù)后謹(jǐn)慎注意患者的神經(jīng)系統(tǒng)狀況，停用肝素以預(yù)防出血并發(fā)癥以及適當(dāng)控制血壓可以減少M(fèi)T術(shù)后發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[37]。對(duì)于具有HT較高風(fēng)險(xiǎn)的患者盡早實(shí)施更積極的預(yù)防策略（例如，在卒中后早期更嚴(yán)格地控制血壓和葡萄糖水平以及避免積極的抗血栓治療），可能會(huì)導(dǎo)致更好的結(jié)果[38]。此外，對(duì)于機(jī)械取栓器械造成血管穿孔或夾層而導(dǎo)致的出血并發(fā)癥，應(yīng)采取快速適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施來處理穿孔和夾層，以阻止或防止進(jìn)一步出血[39]。

6 預(yù)后

既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PH的發(fā)生與血管內(nèi)治療后不良預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)[10,40]。Yu Bin Lee等研究顯示，PH與不良的功能預(yù)后密切相關(guān)，而HI不能獨(dú)立預(yù)測(cè)接受急性缺血性卒中的血管內(nèi)血栓切除術(shù)患者的預(yù)后[25]。Nogueira等報(bào)道，PH是90天不良結(jié)局死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（mRS評(píng)分≥3），包括接受各種類型的血管內(nèi)治療的急性前循環(huán)卒中患者[16]

7 小結(jié)

總而言之，HT是一個(gè)復(fù)雜的多因素結(jié)果。入院NIHSS評(píng)分、心房纖顫、入院血糖增高及術(shù)后血糖增高、手術(shù)時(shí)間、成功的再灌注、外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）、不良側(cè)支循環(huán)、低總膽固醇及低密度脂蛋白水平均與出血轉(zhuǎn)化明顯相關(guān)。具有上述預(yù)測(cè)因素的患者的治療應(yīng)更加謹(jǐn)慎。為了盡快發(fā)現(xiàn)HT，需要及時(shí)定期進(jìn)行CT或MRI檢查。此外，PH2類型的HT通常與更高的死亡率有關(guān)，在這種情況下，需要密切監(jiān)視。