妊娠期肺癌兩例

王傳海 紀(jì)艷榮 溫曉星 張建

妊娠期肺癌少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，以病例報(bào)道為主?，F(xiàn)報(bào)告我院近期收治的妊娠期肺癌2例，以提高對(duì)該病認(rèn)識(shí)，早期診斷和治療。

病例資料

病例1 患者34歲，孕5產(chǎn)3，孕32周，因“咳嗽、咳痰3月，發(fā)現(xiàn)肺占位性病變2天”入院?；颊?月前無(wú)誘因反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳白色黏痰，咯血1次，伴氣短、背部不適，且逐漸加重。3天前(妊娠32周)在我院婦產(chǎn)科，充分評(píng)估終止妊娠的利弊后，在腰硬聯(lián)合麻醉下行“子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)”，娩出一健康男嬰。剖宮產(chǎn)后，轉(zhuǎn)入我科前2天胸部CT示右肺上葉占位，為進(jìn)一步明確診斷轉(zhuǎn)入我科。既往有“妊娠期糖尿病”病史，母親死于“宮頸癌”，否認(rèn)吸煙史。查體：體溫37.8℃，呼吸20次/分，心率126次/分，血壓108/71 mmHg，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心臟、腹部未見(jiàn)異常，左下肢腫脹。

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞：16×109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.7%，淋巴細(xì)胞百分比4.9%，嗜酸細(xì)胞百分比0.2%，血紅蛋白109 g/L，血小板175×109/L。血沉29mm/H，C反應(yīng)蛋白170.1 mg/L。總蛋白50.6g/L，白蛋白26.9 g/L。D二聚體19.88 mg/L。肺部腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原、胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原正常，糖類抗原125 185.8 U/mL(<35)，細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)5.64 ng/mL(<3.3)。頭胸腹部CT強(qiáng)化：1).考慮右肺上葉肺癌并左側(cè)頸部、縱隔、右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺及肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移可能。2).心包及雙側(cè)胸腔積液。3).左腎結(jié)石。4).盆腔積液。5).左側(cè)髂靜脈擴(kuò)張。6).右側(cè)肩部皮下軟組織影，左側(cè)胸腹壁皮下水腫。7).顱腦CT未見(jiàn)明顯異常。全身骨掃描：T3椎體、左側(cè)第1前肋、左側(cè)第10后肋、左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)可見(jiàn)放射性異常濃聚，考慮全身多發(fā)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。

進(jìn)一步行纖維支氣管鏡檢查： 右上葉支氣管管腔外壓性狹窄，表面黏膜粗糙、充血，觸之易出血，于該處給予活檢、灌洗、刷檢，送病原學(xué)、病理學(xué)檢查，并于右肺中葉內(nèi)側(cè)段行TBLB。同時(shí)行左頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)。頸部淋巴結(jié)病理：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，結(jié)合形態(tài)及免疫組化結(jié)果支持肺來(lái)源，免疫組化結(jié)果：CDX-2(-)；CK20(-)；CK7(3+);Ki-67(+，65%～70%)；NapsinA(3+)；P40(-)；TTF-1(3+)；Villin(3+)。右肺上葉纖支鏡活檢病理：腺癌。刷檢片中查到腫瘤細(xì)胞；免疫組化結(jié)果：CK5/6(-)；CK7(3+)；EGFR(+)；Ki-67(+ 35%～40%)；NapsinA(3+)；P40(-)；TTF-1(3+)；P63(-)。非小細(xì)胞肺癌ALK(-)；(右肺中葉內(nèi)側(cè)段纖支鏡活檢)活檢肺組織中查見(jiàn)極少量異型細(xì)胞。形態(tài)符合腺癌。免疫組化結(jié)果：NapsinA(+)；P40(-)；TTF-1(+)。臨床診斷為肺腺癌(ⅣB期)?；驒z測(cè)結(jié)果：EGFR 19 E746-A75del；21 L858R突變。給予吉非替尼治療，4月后復(fù)查胸部CT肺部病灶較前縮小?，F(xiàn)隨訪8月，患者無(wú)癥狀，繼續(xù)口服吉非替尼靶向治療中，剖宮娩出的男嬰發(fā)育正常。

病例2 患者32歲，孕2產(chǎn)1，孕21周，因“咳嗽咳痰5月，憋氣20天”入院。患者5月來(lái)反復(fù)出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，痰為白色粘痰，20天前出現(xiàn)憋氣，活動(dòng)加重，伴有體重減輕，腹部超聲示肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，為進(jìn)一步診治收住我科。既往體健，否認(rèn)腫瘤家族史，否認(rèn)吸煙史。查體：體溫36.8℃，呼吸18次/分，心率110次/分，血壓118/87mmHg，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率110次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹部膨隆，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫。

入院后完善相關(guān)檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞：11×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.4%，淋巴細(xì)胞百分比14.6%，嗜酸細(xì)胞百分比0.9%，血紅蛋白146g/L，血小板292×109/L。血沉8mm/H，C反應(yīng)蛋白24.6mg/L?？偟鞍?7.9g/L，白蛋白40.4g/L。肺部腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原、胃泌素釋放肽前體、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原正常，神經(jīng)元特異性烯醇化酶41.68 ng/mL(<25)，糖類抗原125 47.38U/mL(<35)，細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)11.46 ng/mL(<3.3)。

充分醫(yī)患溝通征得患者及家屬同意后，行胸腹部CT檢查示右肺中下葉肺癌并縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺及肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，左腎上腺轉(zhuǎn)移可能；胸2及腰2椎體低密度，轉(zhuǎn)移不除外。擬行終止妊娠引產(chǎn)術(shù)，轉(zhuǎn)至我院產(chǎn)科，麻醉科評(píng)估引產(chǎn)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，經(jīng)我院多學(xué)科診療，為緩解疾病進(jìn)展，在未獲得病理組織類型及基因是否突變的情況下，試驗(yàn)性給予吉非替尼治療，約10天后患者癥狀明顯減輕。后患者行肝臟組織穿刺活檢，查見(jiàn)異型腺體，考慮為腫瘤。臨床診斷為肺腺癌(ⅣB期)。3周后復(fù)查胸部CT示右肺占位病變范圍較前明顯縮小，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，較前明顯減少、縮小。考慮患者癥狀改善，于孕25周腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮取胎術(shù)，娩出一死男嬰?，F(xiàn)患者隨訪5月，患者未訴不適，繼續(xù)吉非替尼治療中。

圖1 例1妊娠期肺癌患者 1A：治療前胸部CT平掃示右肺門旁腫塊(4 cm×3 cm)，邊緣分葉、毛刺，右肺上葉支氣管狹窄、局部閉塞。1B：經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)(TBLB)病理示肺腺癌，HE×200。1C：吉非替尼治療4月后復(fù)查胸部CT平掃示右肺上葉病灶較前變小，管腔較前部分通暢。 圖2 例2妊娠期肺癌患者 2A：治療前胸部CT平掃示右肺縱膈旁見(jiàn)軟組織影(8 cm×3 cm)，中葉支氣管閉塞，下葉基底段支氣管狹窄，雙肺彌漫性粟粒樣結(jié)節(jié)。2B：吉非替尼治療3周后復(fù)查胸部CT平掃示右肺縱膈旁病變較前縮小(4 cm×2 cm)，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)較前減少、縮小。

討 論

妊娠期惡性腫瘤少見(jiàn)，發(fā)生率約為0.02%～0.1%之間。但隨著女性生育年齡延遲，年齡相關(guān)的妊娠期惡性腫瘤發(fā)生逐年增加，以乳腺癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤為主，約占妊娠期惡性腫瘤的70%～80%[1]。肺癌多發(fā)生于中老年人群，與煙草暴露關(guān)系密切，妊娠期發(fā)生肺癌少見(jiàn)。近年來(lái)隨著女性吸煙人群的增加和年輕化、生育年齡的后移、空氣污染的加重等因素重疊，妊娠期肺癌的發(fā)生率逐年增加。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期原癌基因激活，可能是其內(nèi)在致病因子[2]。

妊娠期肺癌患者臨床表現(xiàn)與非妊娠期相似，診斷面臨諸多挑戰(zhàn)。早期無(wú)癥狀或僅出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難等非特異性表現(xiàn)，容易誤診為妊娠期正常反應(yīng)或肺部感染。加之妊娠期女性擔(dān)心輻射影響胎兒安全，不愿意行影像學(xué)檢查，導(dǎo)致診斷延遲，多數(shù)患者確診時(shí)屬于晚期。如果有明顯淺表淋巴結(jié)病變或MRI發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病變，可以行淺表淋巴結(jié)活檢、超聲引導(dǎo)下針吸活檢或纖維支氣管鏡檢查明確診斷，但需注意評(píng)估局部或全身麻醉對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。本研究?jī)衫焉锲诜伟┗颊?，在充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)下，在超聲引導(dǎo)下行淋巴結(jié)穿刺和肝穿刺、纖維支氣管鏡下肺穿刺活檢，最終明確診斷。

妊娠期肺癌治療復(fù)雜，涉及到腫瘤類型、分期，母系獲益，胎兒宮內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)，家庭情感，倫理等多方面問(wèn)題。目前關(guān)于妊娠期肺癌治療大多基于回顧性研究，缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

所有化療藥物均存在潛在致畸性，因此在妊娠期實(shí)施化療應(yīng)充分權(quán)衡母親的獲益和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠前3個(gè)月是胚胎分化和器官形成的敏感時(shí)期，實(shí)施化療會(huì)增加流產(chǎn)和畸形的風(fēng)險(xiǎn)，因此孕早期避免化療。但這種風(fēng)險(xiǎn)在孕中晚期會(huì)下降至和普通人群一致，因此妊娠中晚期應(yīng)考慮在繼續(xù)妊娠的情況下實(shí)施化療。雖然妊娠三月后化療風(fēng)險(xiǎn)較低，但也有文獻(xiàn)報(bào)道，會(huì)增加圍產(chǎn)期并發(fā)癥如宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、低體重兒、某些器官功能缺陷[3]。有報(bào)道妊娠32周后進(jìn)行分娩，不影響胎兒預(yù)后，因此如果在妊娠32周后診斷為肺癌，可以考慮先終止妊娠，然后再實(shí)施治療，但是相關(guān)研究仍較少，并不能作為標(biāo)準(zhǔn)治療[4-5]。本研究中的第一例患者即是如此。一旦胎兒具備成熟條件，應(yīng)盡快擇期分娩。為降低骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，分娩應(yīng)推遲至化療后2～3周。妊娠35周后應(yīng)盡量避免化療，因?yàn)橛凶园l(fā)生產(chǎn)可能[5]。

截至目前，僅有6例在妊娠期使用酪氨酸酶抑制劑的病例報(bào)道[2,6-7]，均沒(méi)有發(fā)生明顯的胎兒異常。本研究第二例患者即在妊娠期應(yīng)用吉非替尼，因患者擔(dān)心影像檢查及藥物對(duì)胎兒的潛在致畸性，最終決定引產(chǎn)胎兒，但遺憾的是胎兒已死亡，是否是與使用酪氨酸酶抑制劑有關(guān)不得而知。因缺乏妊娠期肺癌靶向治療的分子和遺傳學(xué)特征研究數(shù)據(jù)，無(wú)法評(píng)價(jià)其安全性，暫不建議妊娠期使用酪氨酸酶抑制劑。但分娩后在獲得組織學(xué)類型和基因有突變的情況下，應(yīng)及時(shí)介入酪氨酸酶抑制劑，延長(zhǎng)總生存期。

考慮到化療、靶向治療的潛在致畸性和延遲治療導(dǎo)致疾病進(jìn)展影響母親預(yù)后，終止妊娠也應(yīng)被考慮。但在大多數(shù)情況下，終止妊娠可能并不能改善妊娠結(jié)局[8]。因此在治療方面，沒(méi)有統(tǒng)一的推薦意見(jiàn)，需要及時(shí)啟動(dòng)多學(xué)科會(huì)診，充分向妊娠期肺癌患者及其家庭提供所有可能的關(guān)于治療方案、預(yù)后等各方面信息，并充分尊重患者最終的治療選擇權(quán)。

妊娠是否改變肺癌的生物學(xué)行為，現(xiàn)在仍不清楚。約50%的妊娠期肺癌患者選擇產(chǎn)后化療，但母親總生存時(shí)間3～9月，約12%的女性于產(chǎn)后1月內(nèi)死亡[9]，相比非妊娠期而言，妊娠期預(yù)后相對(duì)較差，可能與診斷、治療延遲有關(guān)。

總之，妊娠期肺癌發(fā)生少見(jiàn)，臨床診斷存在巨大挑戰(zhàn)，治療上沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案，應(yīng)詳細(xì)向患者及其家屬講明各治療方案的風(fēng)險(xiǎn)獲益、預(yù)后等，尊重患者的最終選擇。鑒于EGFR突變常發(fā)生在不吸煙、東方女性患者中，因此對(duì)于妊娠期肺癌患者，應(yīng)盡量留取病理標(biāo)本行EGFR基因突變檢查，增加治療的途徑。