肺部結外NK/T細胞淋巴瘤1例并文獻復習

宮亞婭 張鵬

結外NK/T 細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma, ENKTL)是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，臨床很罕見，且惡性程度高，進展快，預后很差。可累及鼻腔、上呼吸道、皮膚、胃腸道、大腦、睪丸等結外部位，累及肺部的ENKTL更為少見。肺部ENKTL臨床及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，在早期很容易被誤診為肺炎。本文報道2020年10月在我院確診的一例肺部ENKTL，并對其臨床表現(xiàn)、胸部CT特點、病理特征和預后進行了描述。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者，女，58歲，務農，因“間斷咳嗽、咳痰、低熱半年，頭暈1月余”于2020年10月11日入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳少許白色粘痰，自覺低熱，無寒戰(zhàn)、盜汗、咯血，未予重視。1月余前反復出現(xiàn)頭暈，伴惡心、視物旋轉、黑朦跌倒，無頭痛、耳鳴，自測血壓190/100 mmHg，就診于當?shù)蒯t(yī)院，不規(guī)律服用降壓藥物(具體不詳)，癥狀控制不佳而收入我院。自發(fā)病以來，患者精神、飲食、睡眠不佳，大小便正常，體重改變不詳。既往有腦梗死病史，具體不詳。否認結核、腫瘤病史。家族同輩中有2人發(fā)現(xiàn)肺部多發(fā)結節(jié)后不久去世，具體病因未明。

入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏72次/min，呼吸21次/min，血壓190/100 mmHg，鼻導管吸氧2 L/min，SpO296%，胸廓對稱，呼吸運動、觸覺語顫基本對稱，叩診清音，雙肺聽診呼吸音粗，兩肺可聞及干濕性啰音。

二、檢查結果

2020年10月11日血常規(guī)：白細胞8.6×109/L，中性粒細胞百分數(shù)86.2%，血紅蛋白109g/L，血小板182×109/L。C反應蛋白34.4 mg/L，降鈣素原 0.31 ng/mL。肝功示：白蛋白34.6 g/L。D-二聚體3.9 mg/L。乳酸脫氫酶1 327.0 U/L。腎功能、電解質、凝血功能、血糖及尿常規(guī)、大便常規(guī)正常，T-SPOT、抗核抗體譜、免疫常規(guī)未見異常。送檢3份痰標本均檢出真菌，培養(yǎng)結果為白假絲酵母菌，痰培養(yǎng)出多重耐藥金黃色葡萄球菌。2020年10月31日白細胞21.0×109/L，中性粒細胞百分數(shù)97.8%，血紅蛋白109g/L，血小板119×109/L。C反應蛋白94.0 mg/L，降鈣素原12.7 ng/mL。肝功示：白蛋白24.8 g/L。乳酸脫氫酶8752.0 U/L。

2020年10月11日胸部螺旋CT平掃(見圖1)示兩肺散在炎性病變，兩肺散在結節(jié)灶、腫塊影，縱隔內可見稍大淋巴結。2020年10月19日復查胸部螺旋CT平掃(見圖2)提示兩肺廣泛散在多發(fā)結節(jié)灶，與2020年10月11日比較病變明顯增多。全腹盆螺旋CT示肝囊腫。頭顱磁共振平掃+DWI示左側小腦、橋臂及橋腦異常信號灶。淺表淋巴結彩超示雙側頸部多發(fā)低回聲結節(jié)，左側較大12×5 mm，右側較大12×6 mm；雙側腋窩、雙側腹股溝未見明顯腫大淋巴結。

圖1 2020年10月19日胸部螺旋CT平掃：兩肺散在結節(jié)、腫塊影

圖2 2020年10月23日胸部螺旋CT平掃：兩肺廣泛散在多發(fā)結節(jié)灶較前明顯增多

2020年10月23日經(jīng)皮穿刺肺活檢病理(圖3)可見腫瘤細胞小，圍繞血管生長，大片凝固性壞死，結合免疫標記考慮NK/T細胞淋巴瘤(見圖4、圖5)。P40(-)，TTF-1(-)，Syn(-)，CD3(+)，CD20(-)，CD56(+)，Ki-67(+80%)。

圖3 經(jīng)皮肺穿刺活檢病理提示腫瘤細胞體積小，圍繞血管生長，大片凝固性壞死，HE×100

圖4 免疫標記：CD3(+)，倍數(shù) ×200

圖5 免疫標記：CD56(+)，倍數(shù) ×200

三、診療經(jīng)過

入院診斷為肺部感染，予哌拉西林舒巴坦聯(lián)合莫西沙星抗感染治療3天后仍反復發(fā)熱。同時，送檢3份痰標本均檢出真菌，培養(yǎng)結果為白假絲酵母菌，痰檢出多重耐藥金黃色葡萄球菌，更換為美羅培南、替考拉寧、伏立康唑強化抗感染，甲潑尼龍抗炎治療后，炎癥指標好轉，體溫恢復正常，乏力減輕、活動量增加。2020年10月19日復查胸部螺旋CT病灶較前明顯增加，2020年10月23日予行經(jīng)皮穿刺肺活檢病理結合免疫標記提示為NK/T細胞淋巴瘤。2020年10月27患者再次出現(xiàn)高熱，面罩吸氧10 L/min指測氧飽和度維持在80%～88%，予氣管插管機械通氣，美羅培南、替加環(huán)素、伏立康唑抗感染，地塞米松減輕腫瘤負荷，吉西他濱、奧沙利鉑化療后，指測氧飽和度維持在86%～93%，仍有發(fā)熱。2020年10月31日患者家屬放棄治療，要求自動出院。

討 論

分別以“pulmonary NK/T cellymphoma，nasal type”為關鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫、以“肺部結外NK/T細胞淋巴瘤”為關鍵詞在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索。自2006年首次報道以來，截止2020年11月，總檢索出肺部結外NK/T細胞淋巴瘤病例報道共34例[1-26]，有關數(shù)據(jù)陳列在表1中，相關特征總結在表2中。ENKTL在世界范圍內均有報道，但以亞洲和南美地區(qū)的發(fā)病率最高，在檢索出的34例中，亞洲31例，占據(jù)絕大多數(shù)，可能與EB病毒感染和種族遺傳背景有關[27]。ENKTL最常累及鼻腔和上呼吸道，也可累及皮膚、胃腸道、睪丸等，累及肺部的NK/T細胞淋巴瘤，無論原發(fā)性還是繼發(fā)性，都比較罕見。肺部ENKTL-NT可發(fā)生于任何年齡，年齡跨度大，為17～83歲，男女比例約為3 ∶1，與相關研究大致相符[14]。

表1 肺部結外NK/T 細胞淋巴瘤文獻回顧及臨床特點

表2 肺部結外NK/T細胞淋巴瘤文獻總結

肺部ENKTL臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難。34例病例中發(fā)熱31例，咳嗽19例 ，呼吸困難14例。本例臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽，并逐漸進展為高熱、呼吸困難。肺部ENKTL影像學表現(xiàn)無特異性，大部分累及雙肺，可表現(xiàn)為結節(jié)或腫塊，還可表現(xiàn)隱源性機化性肺炎樣病變，胸腔積液，伴或不伴縱隔淋巴結腫大[1]。34例病例中累及雙肺的有28例，表現(xiàn)為結節(jié)、腫塊影的有24例，伴有胸腔積液的有13例。本例胸部影像表現(xiàn)雙肺多發(fā)結節(jié)、腫塊影，部分病灶邊緣模糊，而且，疾病進展迅速，間隔8天復查胸部螺旋CT提示結節(jié)明顯增多。實驗室檢查中常見的主要表現(xiàn)為白細胞下降和乳酸脫氫酶明顯增高，本例入院時白細胞正常，乳酸脫氫酶增高，隨病情進展，白細胞、乳酸脫氫酶均明顯升高，乳酸脫氫酶最高可達8 752.0 U/L。肺部ENKTL-NT臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)均不典型，且炎癥指標高，臨床上極容易誤診為肺部感染性疾病，肺部多發(fā)結節(jié)影易誤診為結核或真菌感染。本例發(fā)熱、咳嗽為主要表現(xiàn)，入院時未觸及淺表淋巴結的腫大，胸部CT表現(xiàn)為多發(fā)結節(jié)，送檢痰培養(yǎng)為白假絲酵母菌，且痰液檢出多重耐藥金黃色葡萄球菌，因此，入院時考慮為肺部感染，予抗細菌和抗真菌治療，患者癥狀有改善，但肺部病灶進展，是單純淋巴瘤或淋巴瘤合并肺部感染，臨床不易下最終結論。

肺部ENKTL的診斷主要依賴于組織病理學檢查，組織標本可來源于淋巴結、肺組織等腫瘤侵犯部位。可以根據(jù)腫瘤侵犯部位選擇不同的標本獲取方式，如果病變在肺門附近，則支氣管活檢陽性率較高；如果病變在肺周邊，可選擇經(jīng)皮肺穿刺活檢術；也可以通過外科手術獲得組織標本，但是創(chuàng)傷大，適應范圍小。一般來說，如果病變位置合適的話，經(jīng)皮肺穿刺活檢術更安全有效，且可多次、多部位進行活檢。本例患者肺部病灶為多發(fā)性，且部分位于肺外周，故首選經(jīng)皮肺穿刺活檢術。NK/T細胞淋巴瘤的典型病理形態(tài)表現(xiàn)為在大片凝固性壞死的背景下，異形淋巴細胞彌漫性浸潤，尤其是血管中心性浸潤性生長，伴有顯著的組織壞死、壞死性肉芽腫性改變和血管侵犯[28]。ENKTL的免疫表型可分為4個亞組：NK細胞相關抗原表型(CD56)； T細胞抗原型(CD2，胞質CD3)；細胞毒性抗原表型(TIA-1，顆粒酶B，穿孔素)；和EBV相關抗原表型(EBER)。在所有情況下，至少一種細胞毒性抗原表型為陽性。此外，在ENKL的大型樣本回顧性研究中，EBV感染率達到了近100%[29]。

發(fā)生在鼻腔以外的ENKTL具有高度侵襲性，無論處于哪個分期，其生存期均較短。在34例病例中，生存期在10天到超過2年不等，差異較大。由于ENKTL存在多重耐藥基因的表達，對化療不敏感，且容易復發(fā)，目前還沒有推薦的治療方案，部分患者初期效果尚可，但持續(xù)時間段，初步治療不久后就局部復發(fā)或者遠處轉移[30]。ENKTL確定的影響預后的因素包括年齡、分期、是否為非鼻型、乳酸脫氫酶水平、有無遠處淋巴結受累等。本例為中年女性，非鼻型，有遠處淋巴結受累，乳酸脫氫酶明顯升高，有B癥狀，病情進展迅速，最終家屬放棄治療。在這個病例中，我們應該汲取經(jīng)驗教訓，如果遇到發(fā)熱、肺部多發(fā)結節(jié)的患者，經(jīng)過積極規(guī)范的抗感染治療仍效果不佳時，應該盡早行活檢病理檢查，盡早診斷，盡可能改善患者預后。

結 論

肺部ENKTL臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)缺乏特異性，容易引起誤診，確診需要依靠病理學，預后很差，需要引起臨床工作者的關注。