微小肺腦膜上皮樣結(jié)節(jié)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張華 錢鑫 張晶

微小肺腦膜上皮樣結(jié)節(jié)(MPMN)是一種肺上皮細(xì)胞良性增生疾病，國(guó)內(nèi)外均罕見，其組織學(xué)起源目前尚不明確。常在肺手術(shù)或尸體送檢標(biāo)本中被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)影像特點(diǎn)很難診斷，確診依靠病理活檢。該病多見于女性，常合并慢性肺部良性疾病，在MPMN標(biāo)本中腺癌較其他肺惡性腫瘤多見，部分女性患者患子宮肌瘤、乳腺癌。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和健康體檢的廣泛開展，肺內(nèi)彌漫性結(jié)節(jié)病變的發(fā)現(xiàn)率明顯增加，由于目前人們對(duì)肺部結(jié)節(jié)的重視，明確肺部結(jié)節(jié)的性質(zhì)及預(yù)后極為重要。所以本文就我院診斷的1例MPMN進(jìn)行報(bào)道，提高醫(yī)師對(duì)肺部彌漫性結(jié)節(jié)的認(rèn)識(shí)。

病例資料

患者，女，55歲，教師，因“咳嗽咳痰5年，加重1年，再發(fā)伴胸悶3天”于2020年11月13日入院。既往有“哮喘”病史5年，有“高血壓、慢性胃炎、十二指腸球炎、結(jié)腸炎”病史1年，有“子宮肌瘤”病史15年，有“乳腺結(jié)節(jié)”1年。無抽煙、飲酒史?；颊吒改赣H有哮喘病史。入院體格檢查:雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。門診資料:2020年3月4日肺功能：1)中度混合性肺通氣功能障礙，小氣道功能減低；2)殘氣量正常；3)肺彌散功能正常；4)舒張?jiān)囼?yàn)陽性。2020年11月12日胸部CT(圖1、3)提示:雙肺紋理增強(qiáng)并多發(fā)樹枝發(fā)芽征，境界清楚，大者直徑約0.4～0.5 cm，以雙下肺顯著，肺門結(jié)構(gòu)清晰，縱隔無移位，其內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)；入院初步診斷：1)支氣管哮喘急性發(fā)作期；2)雙肺彌漫性結(jié)節(jié)。

圖1 (層厚5 mm)雙肺紋理增強(qiáng)并多發(fā)樹枝發(fā)芽征、可見彌漫性結(jié)節(jié)，以雙下肺顯著；圖2 (抗感染治療后)：(層厚5 mm)，雙肺紋理增強(qiáng)并多發(fā)樹枝發(fā)芽征、可見彌漫性結(jié)節(jié)，以雙下肺顯著，較治療前無明顯變化；圖3 (層厚1.25 mm)，縱隔窗未見明顯腫大淋巴結(jié)；圖4 (抗感染治療后)：(層厚1.25 mm)縱隔窗未見明顯腫大淋巴結(jié)，較治療前無明顯變化。(未見微小腦膜瘤樣結(jié)節(jié))

入院后檢查：肺功能示:輕度阻塞型肺通氣功能障礙，殘氣量、彌散量均正常，舒張?jiān)囼?yàn)陰性。血?dú)夥治觥⒀Ｒ?guī)、超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血沉、肝腎功能、電解質(zhì)、女性腫瘤標(biāo)志物、凝血功能、二便常規(guī)、痰涂片、灌洗液培養(yǎng)等均正常；支氣管鏡檢查：1.支氣管炎癥改變 2.咽炎；支氣管鏡灌洗液涂片：未找到真菌、抗酸桿菌，偶見革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌；全腹CT：子宮多發(fā)鈣化，子宮肌瘤？行抗感染(左氧氟沙星+頭孢替唑、莫西沙星+頭孢哌酮舒巴坦)治療后，患者咳嗽、咳痰癥狀較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT(圖2、4)影像大致同前。為明確雙肺彌漫性結(jié)節(jié)性質(zhì)，行經(jīng)支氣管冷凍肺活檢，組織病檢示：良性病變，鏡下見肺泡上皮組織增生，部分區(qū)呈結(jié)節(jié)樣，免疫組化：上皮細(xì)胞膜受體(EMA)、孕激素受體(PR)、CD56為陽性，嗜鉻粒素A(Cg-A)、CD68、Syn為陰性。完善顱腦MRI平掃+增強(qiáng)：未見明顯異常；結(jié)合免疫結(jié)果診斷為:微小肺腦膜上皮結(jié)節(jié)?；颊呖人钥忍蛋Y狀好轉(zhuǎn)后出院，對(duì)患者定期隨訪。

討 論

1960年Korn等[1]第一次報(bào)道MPMN，將其命名為“肺微小化學(xué)感受器瘤”；然而隨后研究發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)節(jié)不含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，由于與腦膜細(xì)胞非常相似，故重新命名為MPMN[2]。隨后發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)上皮細(xì)胞膜受體表達(dá)陰性，波形蛋白和肌球蛋白表達(dá)陽性，因此認(rèn)為MPMN為肌源性腫瘤，否認(rèn)其腦膜上皮起源。隨后由于CD56陽性染色的新發(fā)現(xiàn)，而CD56在腦膜瘤中已經(jīng)有報(bào)道，這一發(fā)現(xiàn)支持了腦膜上皮分化[3]。2019年Tao等回顧性分析了19例MPMN病例中生長(zhǎng)抑素受體2a (SSTR2a)和其他腦膜瘤標(biāo)志物，并再次證明MPMN顯示類似于腦膜上皮細(xì)胞的免疫組化特征[4]。關(guān)于該結(jié)節(jié)的組織起源，到目前仍沒有一致結(jié)論。該病罕見，國(guó)外、國(guó)內(nèi)報(bào)道均較少，常在肺部手術(shù)或尸體送檢標(biāo)本中被發(fā)現(xiàn)，由于罕見與缺乏特征性的放射學(xué)影像，影像檢查很難診斷，診斷依賴病理活檢[5]。

圖5 HE ×40倍鏡下見肺泡上皮組織增生，部分區(qū)呈結(jié)節(jié)樣。免疫組化結(jié)果：EMA(+)PR(+)CD56(+)CD68(-)Syn(-)Cg-A(-)。

MPMN可見于22～84歲患者，常見年齡為60歲左右，女性患者占明顯優(yōu)勢(shì)[3,6-7]?；颊吲R床癥狀多以咳嗽咳痰、氣短為主。Mukhopadhyay等人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MPMN常伴隨著潛在的慢性肺部疾病如血栓栓塞性疾病、呼吸性細(xì)支氣管炎相關(guān)性間質(zhì)肺疾病、脫屑性間質(zhì)肺病[3]。隨后人們發(fā)現(xiàn)MPMN也伴隨著肺癌出現(xiàn)。在Mizutani等人對(duì)121例患者的分析中，在肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)腦膜上皮病變比其他原發(fā)性肺惡性腫瘤更常見[7]。謝曉楓對(duì)36例病理分析發(fā)現(xiàn)確診MPMN標(biāo)本中72.2%伴肺腺癌，也支持這一觀點(diǎn)[6]。吳穎等對(duì)93例肺微小腦膜瘤樣結(jié)節(jié)進(jìn)行回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，93例MPMN標(biāo)本中，82.8%伴肺腺癌，但危險(xiǎn)度評(píng)估顯示MPMN不是惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。MPMN右葉單發(fā)病灶最多見，與患者年齡、性別、自身腫瘤疾病沒有相關(guān)性(差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，這與先前發(fā)現(xiàn)觀點(diǎn)不一致，可能與地區(qū)差異性有關(guān)[5]。彌漫性肺腦膜瘤樣結(jié)節(jié)(DPM)是微小肺腦膜瘤樣結(jié)節(jié)(MPMN)的特殊類型，基因分析推測(cè)[8]，單發(fā)的MPMN并非腫瘤樣克隆性侵犯生長(zhǎng)，更類似于良性反應(yīng)性增生，DPM可能代表反應(yīng)性增生到腫瘤性改變的過渡狀態(tài)；一項(xiàng)研究表明，如果廣泛取樣，MPMN可能存在于所有異常肺中[3]。

該病組織可經(jīng)外科手術(shù)、經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)或CT引導(dǎo)下針吸肺活檢取檢，確診方式為免疫組化[7]。MPMN特征性地表達(dá)vimentin、PR、EMA陽性率為100%[2,6]，CD56陽性率為81%，ER、CK(AE1/AE3)、TTF-1、Cg-A、Syn均陰性[6]。 本病例女性患者，鏡下見肺泡細(xì)胞增生，部分區(qū)呈結(jié)節(jié)樣，結(jié)合免疫組化上皮細(xì)胞膜受體、孕激素受體、CD56為陽性，最終診斷為MPMN。

激素是調(diào)節(jié)人體生理功能的重要化學(xué)物質(zhì)，人體內(nèi)環(huán)境能夠維持相對(duì)穩(wěn)定，與神經(jīng)性內(nèi)分泌有重大關(guān)系。當(dāng)機(jī)體的內(nèi)分泌功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致激素不能維持平衡狀態(tài)，最后使得重要器官、組織、細(xì)胞發(fā)生功能的改變，出現(xiàn)各種疾病，包括增殖與癌變，如肺癌、子宮肌瘤、乳腺癌等[9]。孕激素是由卵巢黃體分泌的一種類固醇激素，PR受體是一類糖蛋白，與孕激素結(jié)合后形成激素-受體復(fù)合物，發(fā)揮生物效應(yīng)；組織免疫組化PR陽性代表該組織對(duì)孕激素有反應(yīng)性[10]。MPMN患者PR陽性率約為100%；在MPMN患者中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者占50～60%，NSCLC患者PR陽性多見于女性和腺癌，Ishibashi對(duì)228例NSCLC患者研究中，PR受體陽性率達(dá)49.5%[11]；有觀點(diǎn)認(rèn)為PR陽性的肺癌患者可考慮選擇內(nèi)分泌治療來提高肺癌化療療效，是一條值得探索的治療途徑；在女性疾病中，子宮肌瘤PR陽性率為70%，乳腺癌、子宮腫瘤也可表達(dá)PR陽性，PR陽性是乳腺癌雌激素功能途徑的標(biāo)志之一，提示子宮腫瘤、乳腺癌患者可通過使用內(nèi)分泌療法獲益。

關(guān)于子宮肌瘤、乳腺癌與微小肺腦膜上皮樣結(jié)節(jié)的關(guān)系，此前無文獻(xiàn)討論，本文通過搜集現(xiàn)已報(bào)道的MPMN病例共3例：在Suster[12]等研究病例中，一例54歲女性患者有“子宮肌瘤術(shù)后7年”病史，另一例71歲女性患者有“浸潤(rùn)性導(dǎo)管乳腺癌、肺腺癌”病史；另一例59歲女性患者，有“子宮腫瘤行子宮雙附件切除術(shù)及放療”病史；結(jié)合本病例55歲女性患者，有15年子宮肌瘤病史，病理免疫組化PR陽性。MPMN是一種罕見的肺上皮細(xì)胞良性增生疾病，對(duì)其標(biāo)本病理分析時(shí)發(fā)現(xiàn)常見于肺腺癌患者，在少有的病例報(bào)道中發(fā)現(xiàn)有3例女性患子宮腫瘤或乳腺癌，而MPMN、肺腺癌、乳腺癌都可表達(dá)PR陽性；故提出猜想：患有子宮肌瘤、乳腺癌的女性更易患MPMN，類固醇激素在女性肺腦膜上皮樣結(jié)節(jié)發(fā)生起關(guān)鍵作用。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)患有乳腺癌的女性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。但關(guān)于肺腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌與微小肺腦膜瘤樣結(jié)節(jié)的關(guān)系，還需擴(kuò)大研究樣本，進(jìn)一步研究。

MPMN需與粟粒性結(jié)核、感染性疾病、轉(zhuǎn)移瘤等鑒別，它們與惡性腫瘤的相關(guān)性以及與肺惡性結(jié)節(jié)的影像學(xué)相似性使鑒別更加困難，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)或有創(chuàng)性檢查有助于區(qū)分MPMN與惡性病變[13]。目前認(rèn)為MPMN是良性病變，預(yù)后較好，不需要藥物或手術(shù)治療[14]。本文報(bào)道了我院診斷的1例微小肺腦膜上皮結(jié)節(jié)，以促進(jìn)臨床醫(yī)生對(duì)該病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。