小孢根霉菌致急性侵襲性兩肺廣泛播散感染1例

吳常明 張阿戀 黃舒 錢樹(shù)苑

經(jīng)典免疫功能受損患者易出現(xiàn)肺部侵襲性真菌病。本例患者既往無(wú)基礎(chǔ)病，就診后發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并酮癥酸中毒，外院治療無(wú)效后轉(zhuǎn)入院我院。氣管鏡檢查氣道吸出物及肺泡灌洗液熒光染色提示見(jiàn)寬大無(wú)分隔，直角分支菌絲，考慮毛霉菌，并同時(shí)培養(yǎng)出根霉，最后微生物(肺泡灌洗液)二代基因測(cè)序檢查也提示小孢根霉，改用小劑量?jī)尚悦顾谺治療后好轉(zhuǎn)出院。現(xiàn)將我科室收治的1例小孢根霉致急性侵襲性兩肺廣泛性感染報(bào)道如下。

臨床資料

患者，男，54歲，以“咳嗽、咳痰、發(fā)熱20天，咯血6小時(shí)”入院。2019年1月1日受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰；咳嗽呈陣發(fā)性、非刺激性；咳黃粘痰，量中等，伴發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38.0 ℃～39.0 ℃，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹脹、腹痛等，起初未重視，自行口服“感冒藥”具體不詳，效果欠佳。2019年1月6日就診當(dāng)?shù)囟?jí)醫(yī)院，查胸部CT提示：雙肺多發(fā)斑片滲出影，沿支氣管分布，支氣管壁增厚(圖1-3)?？紤]社區(qū)獲得性肺炎，予拜復(fù)樂(lè)注射液聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療，效果欠佳，多次痰培養(yǎng)出真菌(因技術(shù)有限無(wú)法分類屬或種)，予伏立康唑注射液抗真菌治療，但患者癥狀仍無(wú)好轉(zhuǎn)，持續(xù)發(fā)熱，再次復(fù)查胸部CT提示：雙肺多發(fā)斑片影較前明顯進(jìn)展，左肺上葉病變形成空洞(圖4-6)。考慮伏立康唑療效差，改用卡泊芬凈注射液抗真菌后咳嗽、咳痰及體溫稍好轉(zhuǎn)。2019年1月19日患者無(wú)誘因出現(xiàn)咯血6次，色鮮紅，每次咯血量約10 mL，遂轉(zhuǎn)診我院，門診擬“肺部真菌病”收住入院。

圖1-3 2019年1月6日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胸部CT提示：雙肺多發(fā)斑片影，沿支氣管分布，支氣管壁增厚。

圖4-6 2019年1月11日胸部CT提示：雙肺多發(fā)斑片影較前明顯進(jìn)展，左肺上葉見(jiàn)空洞性病變。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏92 次/分，呼吸27次/分，血壓125/75 mmHg。神志較好，未觸及淺表淋巴結(jié)腫大。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音，雙肺無(wú)明顯干性啰音。心率92次/分，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹部無(wú)壓痛、反跳痛，未觸及腹部包塊。雙下肢無(wú)浮腫，生理反射存在，病理反射未引出。2019年1月22日血常規(guī)：白細(xì)胞11.08×109/L，血紅蛋白104g/L，血小板460×109/L。C-反應(yīng)蛋白47.6 mg/L。降鈣素原0.24 ng/mL。肝腎功能：總蛋白61.0g/L，白蛋白23.5 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶61 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶72 U/L，肌酐60.9 umol/L，尿酸108.4 umol/L。電解質(zhì)：鉀3.75 mmol/L，鈉132.5 mmol/L，鈣1.98 mmol/L，葡萄糖15.9 mmol/L。凝血五項(xiàng)：纖維蛋白原6.49 g/L，D-二聚體3.43 ug/mL。B型腦鈉肽前體226.1 pg/mL。乙肝、丙型肝炎抗體、HIV抗體、梅毒螺旋體抗體：陰性。尿常規(guī)、糞常規(guī)：未見(jiàn)異常。血清G，GM實(shí)驗(yàn)陰性。肺泡灌洗GM檢查陰性。ANA及風(fēng)濕相關(guān)檢查陰性。ANCA檢查陰性。初步診斷：肺部真菌病、2型糖尿病?？紤]患者外院伏立康唑治療效果差，卡泊芬凈注射液用后癥狀稍好轉(zhuǎn)，故入院后繼續(xù)卡泊芬凈注射液抗真菌治療，患者癥狀仍無(wú)明顯改善，發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.2 ℃，并咳嗽、咳痰情況較前嚴(yán)重，取得患者本人及家屬同意后，行電子支氣管鏡檢查：雙肺氣道黏膜充血，黃粘痰附著，氣管及左下支氣管口少許白苔結(jié)節(jié)附著(圖7)。復(fù)查胸部CT提示：雙肺多發(fā)斑片影較前無(wú)明顯改善，左肺上葉病變形成空洞較前無(wú)好轉(zhuǎn)。支氣管肺泡灌洗液熒光染色涂片：見(jiàn)寬大無(wú)分隔，直角分支菌絲，考慮接合菌(圖8)。雙份支氣管肺泡灌洗液2天后見(jiàn)：氣生菌絲生長(zhǎng)(圖9)。純培養(yǎng)直接壓片(圖10)，及純培養(yǎng)乳酸酚棉藍(lán)染色(圖11-12)：可見(jiàn)毛霉菌菌絲無(wú)隔，分枝呈直角，菌絲體上生長(zhǎng)出孢子囊梗，頂端生成球形孢子囊，內(nèi)含孢子囊孢子(高倍鏡)。最后微生物(肺泡灌洗液)二代基因測(cè)序檢查也提示小孢根霉(序列數(shù)102)。

圖7 電子支氣管鏡檢查：雙肺氣道黏膜充血，黃粘痰附著，氣管及左下支氣管口少許白苔結(jié)節(jié)附著。圖8 支氣管肺泡灌洗液熒光染色涂片：見(jiàn)寬大無(wú)分隔，直角分支菌絲，考慮接合菌。圖9 支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)：氣生菌絲快速生長(zhǎng)。

圖10 純培養(yǎng)直接壓片、圖11-12 純培養(yǎng)乳酸酚棉藍(lán)染色：均可見(jiàn)毛霉菌菌絲無(wú)隔，分枝呈直角，菌絲體上生長(zhǎng)出孢子囊梗，頂端生成球形孢子囊，內(nèi)含孢子囊孢子(高倍鏡)。

明確診斷：肺毛霉菌病(小孢根霉)，調(diào)整治療方案為小劑量?jī)尚悦顾?B 脂質(zhì)體，初次為4 mg靜滴1次/日，逐步增加至20～30 mg靜滴1次/日，前后治療28天后停藥，用藥期間患者出現(xiàn)低鉀血癥，補(bǔ)鉀后好轉(zhuǎn)。出院前復(fù)查胸部CT好轉(zhuǎn)。出院7個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示：雙肺多發(fā)斑片影較前基本吸收好轉(zhuǎn)(見(jiàn)圖13～15)。

討 論

概述及流行病學(xué)特征 在真菌感染中，毛霉菌為條件致病菌，在正常情況下，存在于人的鼻咽部，當(dāng)機(jī)體處于免疫低下的情況下，可以通過(guò)吸入孢子等致病。持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏，造血干細(xì)胞和實(shí)體器官移植，免疫缺陷病，糖皮質(zhì)激素使用等為傳統(tǒng)的免疫功能受損病因，該類患者易出現(xiàn)肺部侵襲性真菌病[1-3]。大多數(shù)侵襲性真菌病的病原體為曲霉菌。肺毛霉菌的感染是一種不常見(jiàn)的真菌感染，臨床工作中容漏診，及時(shí)明確診斷較為困難。近年來(lái)，隨著毛霉菌病發(fā)病率的上升，新的致病因素和易感人群的增加，毛霉菌病的流行病學(xué)發(fā)生了變化。在亞洲，糖尿病超過(guò)了其他所有的危險(xiǎn)因素，但結(jié)核病后和慢性腎功能衰竭已經(jīng)成為新的危險(xiǎn)群體[4-5]。本例患者基礎(chǔ)病為2型糖尿病合并酮癥酸中毒、工作為釀酒，存在長(zhǎng)期接觸毛霉菌孢子。

圖13-15 出院7個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示：雙肺多發(fā)斑片影較前基本吸收好轉(zhuǎn)。

微生物特點(diǎn) 在正常情況下，毛霉菌廣泛存在于腐敗的有機(jī)物中。在25～55 ℃溫度下，毛霉菌可以在絕大多數(shù)的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)(如巧克力培養(yǎng)基、血瓊脂培養(yǎng)基等)。在37 ℃的溫度下，1～7 d內(nèi)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本中的毛霉菌可以形成灰色、白色、褐色伴有絨毛結(jié)構(gòu)(如上圖)的菌落，并很快布滿整個(gè)培養(yǎng)皿。顯微鏡下，可以發(fā)現(xiàn)毛霉菌的特殊結(jié)構(gòu)：寬大菌絲，幾乎不分隔，伴直角型的分枝，菌絲分枝角度可以從45°～90°不等，這些特點(diǎn)有區(qū)別肺曲霉菌病[6-7]。本例患者培養(yǎng)出氣生菌絲，微生物鑒定為根霉，微生物測(cè)序?yàn)樾℃吒咕?/p>

臨床及影像學(xué)表現(xiàn) 肺毛霉菌病的呼吸道癥狀無(wú)明顯特征性，與其他肺部感染性疾病相似。其中咳嗽、咳痰、發(fā)熱為肺毛霉菌病患者主要臨床表現(xiàn)，其次為氣促及呼吸困難，咯血；查體方面，肺部聽(tīng)診可聞及散在干濕啰音，或局限性干啰音，部分患者無(wú)明顯陽(yáng)性體征。目前暫無(wú)文獻(xiàn)資料提示不同毛霉菌屬感染是否存在臨床表現(xiàn)差異。

肺毛霉菌的影像學(xué)表現(xiàn)多樣化：大葉實(shí)變、團(tuán)塊影、結(jié)節(jié)樣改變伴或不伴空洞等，其中以雙側(cè)多發(fā)實(shí)變，結(jié)節(jié)團(tuán)塊影常見(jiàn)[8]，本例患者胸部CT為兩肺多發(fā)斑片影，局部實(shí)變明顯。肺毛霉菌病變?nèi)莩霈F(xiàn)空洞，呈單發(fā)或多發(fā)，以多發(fā)空洞為多。內(nèi)壁較為光滑，腔內(nèi)部分含不規(guī)則密度影，如壁結(jié)節(jié)等。研究認(rèn)為影像學(xué)CT提示反暈征，是鑒別肺毛霉菌和侵襲性肺曲霉菌病的重要影像學(xué)特點(diǎn)[9-10]。但需要注意的是單依靠影像學(xué)難以明確診斷肺毛霉菌，要緊密結(jié)合宿主因素，臨床特點(diǎn)，并同時(shí)積極尋找病原學(xué)證據(jù)。但肺毛霉菌病 CT 影像表現(xiàn)缺乏特征性，有時(shí)難與其他疾病進(jìn)行快速的鑒別，造成了治療的延誤。

診斷與治療 肺毛霉菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)同肺部真菌診斷標(biāo)準(zhǔn)相同。主要依據(jù)真菌病原學(xué)培養(yǎng)和(或)組織病理學(xué)檢查[11]。因肺部組織病理難以獲取，故目前主要依靠微生物學(xué)培養(yǎng)診斷。本例患者肺泡灌洗液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)寬大菌絲，同時(shí)培養(yǎng)提示根霉菌，微生物二代測(cè)序同樣提示小孢根霉菌，故診斷明確。肺毛霉菌診斷相關(guān)依據(jù)可參考：① 有引起機(jī)體抵抗力下降的誘因或原發(fā)??；② 有發(fā)熱等相應(yīng)的臨床癥狀和體征，但無(wú)特異性；③ 活檢或刮片可見(jiàn)大量真菌，而培養(yǎng)并不生長(zhǎng)；④ 菌絲粗大、無(wú)或極少分隔，分支角度不規(guī)則；⑤ 極易侵犯動(dòng)脈管壁，導(dǎo)致梗死 和組織壞死。肺毛霉菌的鑒別診斷主要為肺部侵襲性曲霉菌病，鑒別主要依據(jù)為微生物檢查及培養(yǎng)，同時(shí)肺泡灌洗液GM陽(yáng)性有助于鑒別。肺毛霉菌病有確切療效的抗真菌藥物是兩性霉素B，因其肝腎功能毒性較大，目前臨床應(yīng)用主要為兩性霉素 B 脂質(zhì)體。因兩性霉素 B 脂質(zhì)體小劑量輸注，相關(guān)副作用明顯較小，故國(guó)內(nèi)患者建議小劑量?jī)尚悦顾?B 脂質(zhì)體逐漸累積劑量的治療方案。另外泊沙康唑?qū)Ψ蚊咕∫灿幸欢ǒ熜В勺鳛閮尚悦顾?B 無(wú)效或不能耐受時(shí)的替代藥物，對(duì)于單發(fā)腫塊樣病變可建議外科手術(shù)，需同時(shí)抗真菌治療[12]。

總 結(jié)

肺毛霉菌病病死率高[13]，快速病原學(xué)診斷對(duì)于治療藥物的選擇非常關(guān)鍵。肺毛霉菌病的預(yù)后與患者是否存在免疫缺陷，如惡性血液病、粒細(xì)胞缺乏，此類患者肺毛霉菌病進(jìn)展快，預(yù)后差；本例患者抗毛霉菌治療后基本痊愈。對(duì)于存在多種高危因素，并且抗生素治療無(wú)效的患者，要警惕肺毛霉菌病，盡快取得病原微生物和(或)病理，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。