結節(jié)病肺內、外影像學特征及肺外累及預測因素的初探

楊芮一 汪媛媛 王艷菊 斯艷君 姚喜蘭 卓麗華 余建群

結節(jié)病是一種原因不明且臨床表現(xiàn)各異的復雜疾病，其在受累器官內形成非干酪性肉芽腫。文獻報道，高達90%的病例累及肺部和胸部淋巴結，但也可累及心臟、大腦等其他重要器官[1]。在美國和歐洲，呼吸衰竭是結節(jié)病最常見致死的原因，而在日本，心臟受累是最常見的死亡原因[2]。因此除關注結節(jié)病肺內病變外，尚需關注結節(jié)病的肺外重要器官累及。如何將臨床信息與影像有機結合起來，盡早診斷結節(jié)病及全面掌握全身器官受累范圍至關重要。本研究回顧性總結分析結節(jié)病肺內、外影像特征，結合患者臨床資料探究結節(jié)病肺外累及的預測因素，以提高對結節(jié)病的整體認識水平，為臨床處理提供準確依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

2012—2020年在四川大學華西醫(yī)院確診的103例結節(jié)病患者。納入標準：(1)經(jīng)病理活檢確診結節(jié)病。(2)在我院有胸部HRCT檢查的初診住院患者。排除標準：(1)有腫瘤病史的患者；(2)胸部HRCT檢查缺乏或圖像不合格的患者。

二、結節(jié)病診斷標準

依照1999年美國胸科學會(ATS)、歐洲呼吸學會(ERS)及結節(jié)病和其他肉芽腫病世界協(xié)會(WASOG)制定的結節(jié)病診斷標準[3]。肺外器官累及的標準：(1)肺外病變經(jīng)組織病理學確診；(2)沒有組織學證據(jù)的，根據(jù)WASOG結節(jié)病器官累及評估工具[4]使用“高度可能(Highly Probable )”和“可能(Probable)”標準來確定器官系統(tǒng)受累情況。

三、臨床資料

收集以下臨床資料：(1)基本信息；(2)臨床癥狀；(3)患者初次住院時的實驗室檢查：根據(jù)美國胸科協(xié)會官方結節(jié)病臨床實用指南[5]涉及的實驗室指標及可能的炎性指標，包括白細胞計數(shù)(WBC)和可溶的白介素2受體(sIL-2R)，C反應蛋白(CRP)，免疫球蛋白A(IgA)等指標。(4)其他影像學資料：超聲、磁共振、PET-CT等。

四、影像檢查方法

掃描設備：包括飛利浦(Brilliance 64， 荷蘭飛利浦公司)和西門子(Siemens Somatom Definition FLASH、 Sensation 16， 德國西門子公司)CT掃描機掃描參數(shù)：管電壓120 ～140 kv，管電流100 ～210 mAs，矩陣 512×512，范圍從肺尖到肺底，層厚5mm，層距5mm，1mm薄層高分辨重建。

五、影像觀察和分析

由兩名高年資放射科診斷醫(yī)師對征象進行分析，胸部CT征象描述均來源于Fleischner Society術語表[6]。有分歧時通過討論得出一致結論。

胸部CT觀察指標：(1)病灶肺葉分布；(2)結節(jié)：數(shù)目、大小、肺內分布方式(沿血管支氣管束、胸膜下、實質內、小葉間隔區(qū)、不定向分布)、邊界、結節(jié)是否融合。(3)肺實質改變；(4)肺間質改變：小葉間隔增厚、磨玻璃影、馬賽克征、肺結構扭曲、支氣管變形/擴張、蜂窩征。(5)肺門及縱隔淋巴結：大小、分布、強化特點(均勻與否、強化程度)；肺門淋巴結分布的對稱性；(6)伴發(fā)征象：胸腔積液、心包積液。

采用國際肺癌研究學會(IASLC)的胸部淋巴結分區(qū)[7]，淋巴結短徑大于10mm視為增大。

六、結節(jié)病肺外累及評估

將患者分為單純肺累及組和肺外累及組，比較兩組臨床癥狀、實驗室指標、影像特征組間差異，并用Lasso分析篩選肺外累及預測因素。

七、統(tǒng)計學分析

使用R語言進行統(tǒng)計分析，計量資料表示為均值±標準差，計數(shù)資料表示為例數(shù)(%)。兩組間比較,連續(xù)變量用Kruskal Wallis秩和檢驗得出,分類變量用Fisher精確概率檢驗或卡方檢驗得出。運用Lasso分析篩選預測因素。P<0.05有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、結節(jié)病的臨床特點

本研究共納入103例結節(jié)病患者，男40例(38.8%)，女63例(61.2%)。平均年齡46.3±12.0歲(22～70歲)，其中小于50歲者56 例(54.3%)。肺外累及者61例(61/103，59.2%)，單純肺累及者42例(42/103，40.8%)。72例患者有足夠的資料評估患者是否復發(fā)，其出院后隨訪時間中位數(shù)為30個月(24～42個月)。其中復發(fā)者8例(8/72，11.1%)，非復發(fā)者64例(64/72，88.9%)。無明顯呼吸道癥狀者約21例(21/103，20.3%)；有癥狀者82例(82/103，79.3%)?？人哉?4例(64/103，62.1%)，咳痰者41例(41/103，39.8%)，疲勞無力者13例(13/103，12.6%)，胸悶者17例(17/103，16.5%)，呼吸困難者32例(32/103，31.1%)，胸痛者17例(17/103，16.5%)，發(fā)熱者10例(10/103，9.7%)。有吸煙史者24例(24/103，23.3%)，職業(yè)暴露者5例(5/103，4.8%)。合并高血壓、糖尿病及心臟疾病患者分別有8例(7.8%)、6例(5.8%)、8例(7.8%)。

二、實驗室改變

在實驗室檢測中，23例CRP(23/62，37%)升高；7例(7/7，100%)IL-2R升高；3例(3/88，3.4%)WBC升高；59例CD4/CD8比值計數(shù)中，比值高于正常值者9例(9/59，15.3%)，低于正常值者10例(16.9%)；20例(20/61, 32.8%)IgA升高；14例(14/61，23.0%)IgG升高；本組患者經(jīng)過查詢均未做血清血管緊張素酶(SACE)檢查。

三、肺部CT表現(xiàn)特征

肺葉分布特點：103例患者中，有肺內病變95例(92.3%)，表現(xiàn)為肺內結節(jié)者92例(89.3%)，其中結節(jié)位于右肺上葉者87例(84.4%)，右肺中葉者65例(63.1%)，右肺下葉者63例(61.2%)，左肺上葉者77例(74.8%)，左肺下葉者62例(60.2%)。

結節(jié)大小及分布方式：結節(jié)大小約0.2～1.55厘米；大多邊界較清晰，密度均勻，未見鈣化及壞死，增強 CT 掃描結節(jié)呈輕度均勻強化。分布頻率依次為：胸膜下(82.5%)、支氣管血管束周圍(65.04%)、小葉間隔或葉間裂(55.3%)、肺實質(49.5%)；結節(jié)融合27例(26.2%)。

肺部其他異常征象：小葉間隔增厚51例(49.5%)、磨玻璃片影35例(34.0%)、外周肺實變19例(18.4%)、中央肺實變8例(7.8%)、馬賽克征19例(18.4%)、支氣管血管束增粗9例(8.7%)、支氣管擴張9例(8.7%)、蜂窩征0(0%)。

四、胸膜及心包受累情況

胸膜增厚13例(12.6%)，胸腔積液4例(3.9%)，心包積液1例(0.9%)。

五、胸內、外淋巴結CT表現(xiàn)特征

本組103例中，伴有肺門和縱隔淋巴結增大99例(96.1%)。其中雙側肺門淋巴結受累88例(85.4%)；4L及4R組同時受累80例(77.7%)；11L及11R組同時受累58例(56.3%)。4R組(氣管旁)淋巴結受累最多見(97/103，94.2%)；10R組94例(91.3%)，7組91例(88.3%)，10L組90例(87.4%)，5組82例(79.6%)，4L組81例(78.6%)，6組62例(60.2%)，3A組23例(22.3%)。3P及9組淋巴結受累最少見，分別為5例及19例(4.9%，18.4% )。增大淋巴結CT表現(xiàn)：呈圓形或橢圓形，邊界清晰，密度均勻，未見融合傾向及壞死，較均勻強化，淋巴結伴鈣化5例(4.9%)，為多發(fā)斑片狀、條片狀鈣化。

胸外淋巴結受累36例，以腹部和/或腹膜后淋巴結受累最常見(25例，24.3% )。

六、肺外器官累及分析

103例結節(jié)病患者中，有61(59.2%)例(95%CI:0.4908～0.6867)者伴有肺外器官受累，其中肺外2個器官同時累及者15(14.6%)例(95%CI:0.0865-0.232)，肺外3個及以上器官同時累及者7(6.8%)例6.8%(95%CI:0.0301～0.1398)(表1)。

表1 結節(jié)病肺外累及器官情況

1 結節(jié)病累及心臟的影像表現(xiàn)

本研究有3例(2.9%)累及心臟，均行CT和心臟MRI檢查。CT檢查心臟未見異常。MRI圖像上，室間隔增厚2例，3例患者均有不同部位(室間隔區(qū)、左心室游離壁區(qū)、左心室下壁)的心肌中層及心肌外膜不規(guī)則延遲強化；其中2例患者行PET-CT檢查，相應區(qū)域呈FDG代謝增高(圖1)。

圖1 男，35歲，結節(jié)病。因“心悸、心累、氣緊7天入院”。心電圖示:室性心動過速。 A：CT肺窗示雙肺內多發(fā)結節(jié)，沿著血管支氣管束及葉間裂分布；B：CT 縱隔窗示雙肺門及縱隔淋巴結增大；C、D：MRI心臟短軸位延遲強化圖示室間隔、左心室游離壁(長箭頭)弧形強化；E、F：CT 及 PET 軸位、矢狀位融合圖示與MR心臟短軸位病變區(qū)域(長箭頭)基本一致的放射性攝取異常增高。

2 結節(jié)病累及腹部的影像表現(xiàn)

肝臟受累5(4.9%)例，脾臟受累3(2.9%)例，平掃CT均未見明顯異常影，增強CT掃描上表現(xiàn)為多發(fā)大小不等的稍低密度、無強化病灶(從1-3毫米到幾厘米不等)，大部分結節(jié)邊界清楚，小部分結節(jié)有融合趨勢(圖2)。

圖2 結節(jié)病的肺外影像表現(xiàn)。男，38歲，因“咳嗽、咳痰伴胸痛20+天“入院(圖A、B)?；颊逤T增強掃描示脾臟內(圖A)大小不等的稍低密度、無強化小結節(jié)病灶(長箭頭)，腎臟(圖B)內亦可見結節(jié)樣無強化稍低密度影(短箭頭)；女，34歲，結節(jié)病，因“胸悶、氣緊20天入院”(圖C)：CT增強掃描示肝臟內大小不等的稍低密度、無強化小結節(jié)病灶(長箭頭)，脾臟亦有受累(短箭頭)；男，39歲，因”右腮腺腫大1年”入院(圖D)CT增強掃描示右側腮腺內類圓形軟組織密度腫塊影(長箭頭)；男，34歲，因“左髖部反復不適4+年伴疼痛3月”入院(圖E、F)X線片及CT冠狀位片均顯示左側股骨轉子間較大的溶骨性破壞(長箭頭)，周圍有硬化邊。

腎臟受累2(1.9%)例。2例患者均有腎功能衰竭表現(xiàn)，1例影像無明顯異常，1例在增強CT掃描上表現(xiàn)為稍低密度、無強化小結節(jié)病灶。

3 骨及關節(jié)受累

骨及關節(jié)受累10(9.7%)例，其中6例平片或CT平掃表現(xiàn)無異常，但伴有骨關節(jié)炎臨床表現(xiàn)，有2例患者表現(xiàn)為典型的洛夫格倫綜合征，有2例患者CT表現(xiàn)為在股骨內的類圓形低密度影(圖2)。

4 眼睛受累

眼睛受累10(9.7%)例，影像無明顯異常，其中6例診斷為葡萄膜炎，4例診斷為青光眼。

5 皮膚與耳鼻喉受累

皮膚受累11(10.7%)例，表現(xiàn)為局部皮膚的紅斑及丘疹，其中兩例患者為結節(jié)性紅斑；鼻部受累3例(1.9%)，2例表現(xiàn)為慢性鼻竇炎伴鼻部皮膚結節(jié)，另外1例患者CT表現(xiàn)為鼻咽部增厚，喉鏡取得病檢確診。

6 肌肉受累

肌肉受累1(1%)例，表現(xiàn)為雙下肢腫脹，MRI示雙下肢肌肉內結節(jié)樣腫塊，經(jīng)肌肉活檢確診。

7 腮腺受累

腮腺受累1(1%)例，該患者CT表現(xiàn)為雙側腮腺密度增高，并見結節(jié)樣的腫塊影，密度均勻，增強掃描輕度強化。(圖2)

七、結節(jié)病肺外累及影響因素分析。

1 單純肺累及與肺外累及兩組間比較

兩組肺內結節(jié)(90.5 & 88.5%)、支氣管血管束增厚 (67 & 64%)均是最常見表現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學意義。肺外累及組的肺中央實變、胸膜增厚、右肺中葉的小葉間隔增厚及第9組淋巴結增大的發(fā)生率顯著高于單純肺累及組，并有統(tǒng)計學意義(P﹤0.05)(表2)。其他的臨床癥狀、實驗室指標及影像學表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義。

表2 單純肺累及與肺外累及組的對比[n(%)]

2 肺外累及預測因素

結節(jié)病肺外累及的LASSO分析(見圖3)。

圖3 結節(jié)病肺外累及的Lasso分析。圖A顯示曲線最低點對應的log(Lambda)坐標為-2.4976，此為懲罰值；圖B每條曲線代表一個變量，包括患者的基本信息、臨床信息、增大淋巴結分布、影像學特征以及實驗室炎性指標。在相應懲罰值位置劃一條豎線，與該懲罰值相交的變量有：IgA水平、第5組及第9組淋巴結增大及胸膜增厚，是結節(jié)病肺外累及的預測因素；圖C顯示該預測模型預測肺外累及的曲線下面積為0.739.

結果顯示，IgA水平、第5組、第9組淋巴結增大及胸膜增厚是結節(jié)病肺外累及的預測因素，該模型預測患者肺外累及的曲線下面積為0.739(圖3C)。

討 論

本研究回顧性分析103例結節(jié)病的資料發(fā)現(xiàn)，結節(jié)病的典型肺內病變表現(xiàn)為邊界清晰、多分布于雙肺上葉并沿支氣管血管束、小葉間隔和胸膜下等淋巴管周圍分布的肺結節(jié)，這與目前文獻[1, 8-9]報道一致?？v隔和肺門淋巴結對稱性受累也是結節(jié)病的突出特點，這與王一聰?shù)萚10]的研究一致。該特點可與淋巴瘤相鑒別，淋巴瘤更易累及3A、3P組、多為不對稱分布，密度不均并且境界不清[10]。結節(jié)病淋巴結鈣化通常是雙側的，鈣化率也較低[1, 11]，可與淋巴結核相鑒別。淋巴結核的密度較結節(jié)病的淋巴結密度更高，且往往是單側的。

本研究肺外器官受累率達59.2%，結節(jié)病累及心臟、腹腔臟器、骨骼肌肉、唾液腺的影像表現(xiàn)與文獻[1, 9, 12]報道類似，其中心臟結節(jié)病一旦被診斷，發(fā)生死亡的幾率很高。心臟MR成像和心臟PET-CT檢查在心臟結節(jié)病中的篩查非常重要，已經(jīng)被“國際心臟節(jié)律協(xié)會”和“日本循環(huán)器協(xié)會”列入診斷標準及指南[13-14]。

結節(jié)病的病因涉及多種因素，包括感染、遺傳易感性、環(huán)境因素以及自身免疫等。有研究認為結節(jié)病可能是微生物觸發(fā)的外源性免疫反應，或調節(jié)T細胞激活和抑制之間平衡的控制機制缺陷所致[15]。根據(jù)其累及器官不同，有明顯的異質性[5]，所以迄今為止也沒有可靠的生物學標志物來建立診斷或疾病監(jiān)測[16]。為了更好地找到結節(jié)病發(fā)病及器官累及的規(guī)律，一項在歐洲(包括31個中心)的研究[17]對2000多名結節(jié)病患者累及器官及臨床癥狀進行聚類分析，將他們分為5種表型(一組可觀察的特征)：1)腹部器官受累； 2)眼，心臟，皮膚，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病受累；3 )肌肉骨骼-皮膚受累；4)肺和胸腔內淋巴結受累；5)肺外受累。本組研究，有90例肺和胸腔淋巴結同時受累；10例眼睛受累的患者中有2例皮膚受累，1例心臟受累；11例皮膚受累患者中有1例骨骼肌受累；5例肝臟受累患者有1例腎臟受累，1例脾臟受累，提示該表型分類對臨床預判受累器官有一定價值。

本研究利用LASSO分析基于臨床現(xiàn)有資料、胸部HRCT表現(xiàn)來預測結節(jié)病患者是否有肺外器官累及。結果顯示，胸部HRCT第5組、第9組淋巴結增大、胸膜增厚是結節(jié)病肺外累及的預測因素?？赡茉驗榱馨徒Y增大、胸膜增厚均提示程度較重的免疫反應，增加肺外累及的可能性，這可能是結節(jié)病親淋巴組織及自身免疫特點。本研究提示對胸部HRCT表現(xiàn)為第5組、第9組淋巴結增大、胸膜增厚的結節(jié)病患者，需進一步篩查肺外器官累及。該結論尚需進一步驗證。

結合文獻提出的結節(jié)病表型分類及本研究結果建議，一旦局部結節(jié)病確診，均需進行多器官系統(tǒng)的篩查，包括眼科和心臟MRI篩查[18]。期望能整合結節(jié)病的臨床、生物學、組織學和影像數(shù)據(jù)，再加上患者表型和機器學習算法的標準化方法，建立結節(jié)病規(guī)范化和標準化的診治方案和途徑。