山東省血液凈化體外循環(huán)血路風險分析

玄 怡，黃 琳，趙玉娟，楊建衛(wèi)，于文雯，劉長青，田月潔*

（1.山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，濟南 250011；2.濟南市藥品不良反應(yīng)和醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測中心，濟南 250101；3.臨沂市藥物警戒中心，山東臨沂 276003）

0 引言

一次性使用血液凈化體外循環(huán)血路（以下簡稱“血路”）在臨床上與透析器和透析裝置配套使用，在血液透析治療中承擔血液通路的作用。若血路出現(xiàn)問題，不僅會增加護理難度，而且會導致患者血液損失甚至增加感染的風險，所以其安全可靠的質(zhì)量是保證患者血液透析治療順利、安全完成的基礎(chǔ)。正因為在上市前審評、審批及上市后監(jiān)管中具有較高風險，血路被遴選為國家藥品安全“十三五”規(guī)劃醫(yī)療器械重點監(jiān)測品種[1]。本文通過對血路生產(chǎn)、使用環(huán)節(jié)的調(diào)研和不良事件信息的監(jiān)測，明確血路不良事件表現(xiàn)及其發(fā)生率，系統(tǒng)分析可能存在的風險因素，及時提出防控建議，為血路上市后安全監(jiān)管、合理使用及風險管理提供技術(shù)支持。

1 監(jiān)測范圍和方法

在重點監(jiān)測啟動前，山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心印發(fā)了《關(guān)于開展“十三五”期間醫(yī)療器械不良事件重點監(jiān)測品種使用調(diào)查的通知》（魯藥監(jiān)測〔2017〕16 號），以問卷形式對全省228 家二級及以上醫(yī)療機構(gòu)開展重點監(jiān)測品種的使用調(diào)查[2]。根據(jù)摸底調(diào)查結(jié)果和各市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦名單，結(jié)合醫(yī)療機構(gòu)的工作配合程度和血路使用情況，遴選出分布于省內(nèi)5 個地市的10 家二級及以上醫(yī)療機構(gòu)哨點承擔血路重點監(jiān)測工作。在企業(yè)監(jiān)測哨點建設(shè)方面，通過查詢國家藥品監(jiān)督管理總局數(shù)據(jù)庫中有關(guān)血路的信息，根據(jù)企業(yè)規(guī)模較大及產(chǎn)品市場占有率較高等特點，將具有代表性的1 家進口產(chǎn)品代理企業(yè)和6 家國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)納入企業(yè)監(jiān)測哨點。山東省食品藥品監(jiān)督管理局（現(xiàn)山東省藥品監(jiān)督管理局）于2017 年6 月印發(fā)了《山東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展“十三五”期間醫(yī)療器械不良事件重點監(jiān)測工作的通知》（魯食藥監(jiān)械〔2017〕128 號），公布重點監(jiān)測工作方案，成立項目組，牽頭對哨點單位進行集中培訓和現(xiàn)場調(diào)研，并對重點監(jiān)測工作開展不力的監(jiān)測哨點進行督導。

2 存在問題

2.1 監(jiān)測數(shù)據(jù)情況

對2016—2020 年企業(yè)監(jiān)測哨點的4 382 條不良事件數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，歸納血路不良事件的主要表現(xiàn)依次為連接不緊密（脫落、滲漏）（占31.8%）、部件不良（缺損、少件、錯裝）（占24.7%）、管路斷裂（占16.1%）、包裝破損（占8.2%）、連接頭分離困難（占4.5%）、堵塞（占3.9%）、凝血（占2.9%）和臨床綜合征（過敏、胸悶等）（占0.4%）等，其餅狀圖如圖1 所示。

圖1 血路臨床應(yīng)用常見不良事件主要表現(xiàn)及其發(fā)生率餅狀圖

檢索同期美國食品藥品監(jiān)督管理局制造商與用戶器械使用體驗（Manufacturer and User Facility Device Experience，MAUDE）數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)31 份血路不良事件報告，其中29 份為不同部位管路接口連接不緊密，表現(xiàn)為管路斷開、松動、脫落，并導致漏血傷害的有25 份，占不良事件報告的80.6%，與我國不良事件主要表現(xiàn)中排第一位的連接不緊密（脫落、滲漏）（31.8%）一致，且所占比例更高。

2.2 哨點調(diào)研情況

共收集2018—2019 年醫(yī)療機構(gòu)哨點血路臨床使用調(diào)查表529 份，其中反映血路連接不緊密（脫落、滲漏）的153 份、部件不良（缺損、少件、錯裝）的69 份、凝血的33 份、連接頭分離困難的19 份、包裝破損的13 份、臨床綜合征（過敏、胸悶等）的6 份、管路斷裂和堵塞的各3 份。調(diào)查表反映的產(chǎn)品問題與監(jiān)測數(shù)據(jù)分析的不良事件主要表現(xiàn)是基本相同的，所占比例略有差異。

圍繞醫(yī)療機構(gòu)哨點血路使用、入庫檢驗管理、質(zhì)控以及監(jiān)測體系建設(shè)情況，實地調(diào)研走訪8 家醫(yī)療機構(gòu)哨點，對臨床反饋的個別品牌血路壓力傳感器保護罩容易掉落、血路連接口設(shè)計與原臨床操作習慣不同等問題，山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心及時督促相應(yīng)企業(yè)監(jiān)測哨點分析評價并采取糾正措施。對反饋的血路長度[3]不適合、影響使用及血路兩端無明顯區(qū)分、易誤用等問題，經(jīng)綜合企業(yè)評價、文獻研究及專家意見等，山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心在編輯《山東省醫(yī)療器械安全信息服務(wù)?？窌r將血路重點監(jiān)測分析評價結(jié)果反饋給臨床，以期降低不良事件發(fā)生的概率和傷害程度。

重點監(jiān)測期間，項目組專家與企業(yè)監(jiān)測哨點生產(chǎn)方面的專家在血路設(shè)計、質(zhì)量控制、投訴處理等方面進行了交流探討，深入了解血路在臨床中的潛在傷害，傷害等級、概率，原因分析及相關(guān)措施，并實地觀摩了3 家哨點企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量控制等過程。企業(yè)監(jiān)測哨點普遍認為可通過有效的護理干預(yù)降低“滲漏”“凝血”“管路斷裂在透析導管中”等使用風險，但卻將產(chǎn)品導致患者傷害的責任簡單歸咎于醫(yī)療安全管理問題，反映出“企業(yè)是第一責任人”的責任意識樹得不牢。國內(nèi)市場上血路產(chǎn)品雖然具有較穩(wěn)定的材料和結(jié)構(gòu)、成熟的生產(chǎn)工藝，但無法從根本上解決聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC）制品中增塑劑遷移對人體健康和環(huán)境造成危害的問題[4]。目前，只有一家企業(yè)監(jiān)測哨點通過使用非鄰苯類型的PVC 增塑劑降低產(chǎn)品材料的固有風險[5-6]，其生產(chǎn)質(zhì)量控制中每百萬個產(chǎn)品的不良率在企業(yè)監(jiān)測哨點中最低。通過調(diào)研還發(fā)現(xiàn)，在企業(yè)監(jiān)測哨點血路生產(chǎn)環(huán)節(jié)中人的因素越多，血路出現(xiàn)問題的概率越大；自動化設(shè)備占比越高，其血路不良事件發(fā)生概率則越低。

3 改進建議

根據(jù)上述數(shù)據(jù)分析、調(diào)研情況、企業(yè)監(jiān)測哨點開展的產(chǎn)品風險評價情況及專家研討情況等資料深入剖析血路的潛在風險因素，提出風險控制建議。

3.1 連接不緊密（脫落、滲漏）風險

使用建議：因血路不良事件的發(fā)生受多種因素影響[7-11]，建議臨床熟悉所用產(chǎn)品，嚴格按照產(chǎn)品使用說明書進行操作，使用前仔細檢查產(chǎn)品緊密性，治療過程中注意觀察產(chǎn)品使用情況，及時發(fā)現(xiàn)潛在風險，并采取有效的護理措施。

生產(chǎn)建議：減少組裝工序和配件，簡化臨床使用操作步驟，降低患者感染概率；不斷提高自動化水平，減少質(zhì)量缺陷。

改進措施：某企業(yè)監(jiān)測哨點針對壓力傳感器保護罩容易掉落的問題重新評估了設(shè)備扭矩，將擰緊力調(diào)整至不破壞產(chǎn)品的最大值；引進應(yīng)用數(shù)顯扭力扳手對保護罩擰緊力進行復核。

3.2 部件不良（缺損、少件、錯裝）風險

生產(chǎn)建議：建議加強對配件的進貨檢驗以及存放、生產(chǎn)、運輸過程的防護。

改進措施：部分企業(yè)監(jiān)測哨點應(yīng)更新設(shè)備磨具；調(diào)整材料配方以提高材料韌性；校正索引設(shè)備鋼針位置，防止部件組裝時被刺破；調(diào)整紅外探頭定位，避免機械手故障、重疊放置擠壓部件；調(diào)整管路卷曲參數(shù)、內(nèi)包方式，避免外力碰撞或擠壓。

3.3 管路斷裂風險

生產(chǎn)建議：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強與運輸行業(yè)合作，根據(jù)產(chǎn)品特性采用適合的運輸方式進行防護，如運輸車應(yīng)嚴格控制溫濕度，避免因溫度驟冷使材料變脆；配備防壓隔板，防止產(chǎn)品受外力擠壓而損壞等。

改進措施：某企業(yè)監(jiān)測哨點針對管路低溫下斷裂異常增多的問題，進一步降低PVC 原料的玻璃化溫度；引進粘膠自動化生產(chǎn)線，防止環(huán)己酮溶劑殘留，腐蝕粘接點塑化結(jié)構(gòu)；在全國增設(shè)6 個異地庫，以減少物流運輸周轉(zhuǎn)周期。

3.4 包裝破損風險

生產(chǎn)建議：封口機應(yīng)充分預(yù)熱，保證包裝的穩(wěn)固性；合理設(shè)置包裝方式，防止個別形狀銳利的配件在固定、運輸、儲存時磨損包裝。

3.5 連接頭分離困難風險

使用建議：連接前對魯爾端口徹底消毒，避免污物與管錐產(chǎn)生“黏附力”；禁止將任何碘酒及碘物質(zhì)用于硅橡膠導管，以免影響導管性能；治療過程中管錐與魯爾端口相連形成一個相對密閉的結(jié)構(gòu)，管路內(nèi)外存在壓差，血路管遇熱膨脹致使其乳頭與導管魯爾接頭銜接緊密，當治療結(jié)束兩者不宜分離時，可采用冷敷法進行分離[12]。

生產(chǎn)建議：不同品牌管路接口存在尺寸偏差，應(yīng)完善說明書，明確與血路聯(lián)合使用產(chǎn)品的適配品牌，并在說明書中增加管路分離困難可能帶來的風險警示和處置方法。

改進措施：某企業(yè)監(jiān)測哨點對接頭結(jié)構(gòu)[13]進行優(yōu)化（如圖2 所示），在之前使用的長圓錐接頭的基礎(chǔ)上增加了止動環(huán)，該設(shè)計能夠更好地防止二者接口處漏液漏氣，且能最大程度防止中柱過度插入翼式鎖緊接頭中而導致二者難以分離的現(xiàn)象；增加臨床操作指導培訓計劃，針對管路連接口設(shè)計與原臨床操作習慣不同問題進行培訓，與導管連接時，血路管乳頭與魯爾端口順勢對接即可，然后再將魯爾旋鎖（帶螺紋）旋緊，切忌用力旋擰導管口與管路乳頭處。

圖2 優(yōu)化前后的滑動連接頭結(jié)構(gòu)圖

3.6 堵塞風險

生產(chǎn)建議：管路接口粘膠過多，在管內(nèi)殘留，建議企業(yè)嚴控檢驗程序。

3.7 凝血風險

生產(chǎn)建議：控制注塑、熱合、拉管工藝中的溫度和水質(zhì)，提高管腔內(nèi)壁光滑度。保持產(chǎn)品內(nèi)徑通道足夠通暢，且使連接處不產(chǎn)生大的臺階，盡可能保證內(nèi)壁順滑防止血流不暢[14-15]。因空氣壺中滴管與滴口室組裝后形成夾角，易產(chǎn)生血液泡沫或湍流，內(nèi)置濾網(wǎng)也易使微小血栓在此處聚集，凝血較常出現(xiàn)于此位置。一方面應(yīng)加大靜脈壺濾網(wǎng)的有效過濾面積，另一方面要根據(jù)血流動力學充分驗證血液滴入空氣壺的角度，避免血液在空氣壺內(nèi)靜置時間過長導致凝血[16-17]，同時要完善說明書，提供必要的靜脈壺血液液面高度建議，對醫(yī)護人員進行操作指引。

使用建議：治療方案應(yīng)充分考慮到患者實際情況、不同品牌血路產(chǎn)品的特性及聯(lián)用器械的影響，準確使用抗凝劑；治療中應(yīng)細心觀察，及時發(fā)現(xiàn)潛在風險，并采取有效的護理干預(yù)，防止凝血等問題發(fā)生。

3.8 臨床綜合征（過敏、胸悶等）風險

使用建議：治療前充分預(yù)沖，增加血路的生物相容性[18-19]。

生產(chǎn)建議：在組裝過程中持續(xù)改進粘膠工藝，用管路外壁滾涂替代將管路直接浸入粘膠中，控制內(nèi)壁和管體切面的環(huán)己酮殘留量；及時關(guān)注新型增塑劑和新型滅菌技術(shù)，減少有毒物質(zhì)析出；持續(xù)提升智能制造水平，減少人為因素造成的產(chǎn)品質(zhì)量缺陷問題。

4 討論

為開拓市場，血路生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品主體結(jié)構(gòu)不變且符合生產(chǎn)技術(shù)要求的情況下，會根據(jù)臨床需求對管路的長短和粗細進行調(diào)節(jié)，從而造成一個注冊證有幾十種型號和規(guī)格。這樣雖然滿足了個性化需求，但是增加了生產(chǎn)質(zhì)量控制方面的難度，對規(guī)范臨床使用也會產(chǎn)生不良影響。YY 0267—2016《血液透析及相關(guān)治療血液凈化裝置的體外循環(huán)血路》[20]從機械性能、管路順應(yīng)性、化學性能等方面對體外循環(huán)血路提出了要求，制定了檢測方法，但對管路的長度、各部件的間距、空氣壺內(nèi)濾網(wǎng)的孔徑范圍等內(nèi)容未進行規(guī)范。此外，醫(yī)用高分子材料中有毒、有害物質(zhì)的檢測手段還需進一步完善優(yōu)化。

建議監(jiān)管部門加強對血路檢驗、注冊和售后服務(wù)方面的監(jiān)管，進一步在血路部件生產(chǎn)、基礎(chǔ)材料設(shè)計、生產(chǎn)管理、測試驗證方法要求等方面作出規(guī)范。

隨著我國對血路產(chǎn)品重點監(jiān)管力度的不斷增強，以及企業(yè)生產(chǎn)規(guī)范管理能力的不斷提升，血路風險更多表現(xiàn)為質(zhì)量問題，而造成大多數(shù)質(zhì)量缺陷的產(chǎn)品主要是企業(yè)缺乏對生產(chǎn)數(shù)據(jù)實時監(jiān)控的能力，因此要把全流程自動化設(shè)備生產(chǎn)和質(zhì)量管理大數(shù)據(jù)監(jiān)測分析作為企業(yè)改進的方向。

臨床治療時護理干預(yù)可以有效降低不良事件發(fā)生的概率和傷害程度[21-22]，因此生產(chǎn)企業(yè)不但要通過結(jié)構(gòu)創(chuàng)新、增加組件等方式適應(yīng)臨床治療方式及感染控制要求[23-25]，而且要根據(jù)產(chǎn)品特點對臨床操作進行精準培訓，使臨床專業(yè)技術(shù)能力的提升成為降低不良事件概率的關(guān)鍵因素。

5 結(jié)語

血路不良事件重點監(jiān)測工作對醫(yī)療器械上市后監(jiān)管、企業(yè)主體責任落實等起到了積極作用。考慮到其臨床使用情況受政策和市場等因素影響較大，且血路企業(yè)監(jiān)測哨點多為綜合性生產(chǎn)企業(yè)，分布于全國各地，若對血液透析類器械進行多品種聯(lián)合研究，不僅可以節(jié)約資源，還能準確找到產(chǎn)品風險。下一步，將繼續(xù)堅持問題導向，探討多元性哨點建設(shè)和監(jiān)測數(shù)據(jù)科學利用，加強風險預(yù)警和研判，以更好地保護公眾用械安全，促進醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。