觸珠蛋白和鐵蛋白在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后評(píng)估中的意義

鄧 婕， 鄧 敏

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)黃家湖醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 武漢 430065；2.武漢市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 武漢 430014）

結(jié)腸癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，肝臟是其最常見的轉(zhuǎn)移器官。有研究結(jié)果顯示，15%～25%的結(jié)腸癌患者在初診時(shí)已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，有20%的結(jié)腸癌患者會(huì)在術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[1]。目前，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療方法有限，患者5年生存率為25%～40%[2]。因此，早期診斷結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移并評(píng)估患者的預(yù)后有助于制定個(gè)性化診療方案，改善預(yù)后。然而，腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、靜脈癌栓等傳統(tǒng)的預(yù)后指標(biāo)已被證實(shí)對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)估效果不佳[3]。觸珠蛋白是一種由肝臟產(chǎn)生和分泌的糖蛋白，在多種炎癥性疾病[4]、胰腺癌[5]、前列腺癌[6]中顯著升高，且與患者預(yù)后有關(guān)。鐵蛋白是一種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的鐵結(jié)合蛋白，是體內(nèi)鐵元素貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)的重要載體。有研究結(jié)果顯示，鐵蛋白廣泛參與了免疫抑制、血管新生和細(xì)胞增殖等病理生理學(xué)過程，因而可能影響患者的預(yù)后[7]。目前，有關(guān)觸珠蛋白、鐵蛋白與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。為此，本研究擬探討觸珠蛋白和鐵蛋白在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后評(píng)估中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月—2018年1月武漢市中醫(yī)院確診為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者101例，其中男68例、女33例，年齡60～82歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)腸癌均經(jīng)病理證實(shí)，肝轉(zhuǎn)移經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)穿刺明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤18歲；（2）近6個(gè)月內(nèi)接受過輸血治療；（3）預(yù)期壽命不超過3個(gè)月。

1.2 方法

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集所有患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、美國東部腫瘤協(xié)作組（the Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分、合并癥（高血壓、糖尿病）、手術(shù)史、化療史、分子靶向治療史、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA 19-9）、肝功能[白蛋白（albumin，Alb）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TB）]。

采集所有患者治療前的空腹靜脈血5 mL，離心分離血清。采用ARCHITECT c16000全自動(dòng)生化分析儀（美國雅培公司）及配套試劑檢測血清鐵蛋白水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清觸珠蛋白水平，試劑盒購自美國R&D公司，檢測儀器為iMark酶標(biāo)儀（美國Bio-Rad公司）。嚴(yán)格按試劑和儀器說明書進(jìn)行操作。

對(duì)所有患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪終點(diǎn)為全因死亡，總生存期為確診結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移至患者死亡的時(shí)間。當(dāng)患者失訪或至隨訪截止日期（2021年6月1日）仍未出現(xiàn)終點(diǎn)事件，則記錄從結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移確診至末次隨訪日期的間隔，作為刪失數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2個(gè)組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)判斷結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的效能，并確定各項(xiàng)指標(biāo)的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier生存曲線評(píng)估患者的生存情況，采用Log-rank檢驗(yàn)比較2個(gè)組的中位生存期。采用Cox回歸分析評(píng)估患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觸珠蛋白和鐵蛋白判斷結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的效能

觸珠蛋白和鐵蛋白判斷結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.77和0.83，敏感性均為70.3%，特異性分別為77.8%和88.9%。根據(jù)二元Logistic回歸結(jié)果，構(gòu)建回歸方差F=-5.56+0.022×鐵蛋白（μg/L）+0.586×觸珠蛋白（g/L）。2項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC為0.87，敏感性和特異性分別為82.4%、88.9%。見表1、圖1。

表1 觸珠蛋白和鐵蛋白單項(xiàng)檢測和聯(lián)合檢測判斷結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的效能

圖1 觸珠蛋白、鐵蛋白單項(xiàng)和聯(lián)合檢測判斷結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的ROC曲線

2.2 不同觸珠蛋白和鐵蛋白水平結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者各項(xiàng)臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果比較

根據(jù)ROC曲線確定的觸珠蛋白和鐵蛋白最佳臨界值，將患者分為觸珠蛋白≤1.37 g/L組、觸珠蛋白＞1.37 g/L組和鐵蛋白≤217.1 μg/L組、鐵蛋白＞217.1 μg/L組。觸珠蛋白＞1.37 g/L組CRP、CEA和AST顯著高于觸珠蛋白≤1.37 g/L組（P＜0.05），其他指標(biāo)2個(gè)組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見表2。鐵蛋白＞217.1 μg/L組年齡、CEA、ALT、AST和TB顯著高于鐵蛋白≤217.1 μg/L組，Alb低于鐵蛋白≤217.1 μg/L組（P＜0.05），其他指標(biāo)2個(gè)組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見表3。

表2 不同觸珠蛋白水平結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者各項(xiàng)臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果比較

續(xù)表2

表3 不同鐵蛋白水平結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者各項(xiàng)臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果比較

2.3 不同觸珠蛋白和鐵蛋白水平結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存情況分析

101例患者隨訪時(shí)間為4～25個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月，有74例（73.27%）患者達(dá)到隨訪終點(diǎn)。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，觸珠蛋白≤1.37 g/L組中位生存期（19個(gè)月）顯著長于觸珠蛋白＞1.37 g/L組（10個(gè)月，P＜0.001）；鐵蛋白≤217.1 μg/L組中位生存期（21個(gè)月）顯著長于鐵蛋白＞217.1 μg/L組（10個(gè)月，P＜0.001）。見圖2。

圖2 不同觸珠蛋白和鐵蛋白水平結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者Kaplan-Meier曲線

2.4 結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，ECOG評(píng)分、CRP、CEA、Alb、ALT、AST、觸珠蛋白和鐵蛋白是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者總生存率的影響因素（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，ECOG評(píng)分、CRP、Alb、觸珠蛋白和鐵蛋白是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）分別為1.99、2.12、1.38、1.76、1.70，95%CI分別為1.38～10.64、1.20～3.72、1.08～2.03、1.14～3.29、1.07～2.94]。見表4。

表4 結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素分析

3 討論

肝臟是結(jié)腸癌遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移最常累及的器官，具有對(duì)治療反應(yīng)差、預(yù)后不良等特點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用FOLFOX化療方案的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅為約20個(gè)月[8]。因此，尋找能早期反映結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)有重要價(jià)值。

雖然鐵貯存和運(yùn)輸是鐵蛋白主要的生理學(xué)功能，但在發(fā)生炎癥、感染、應(yīng)激和多種惡性腫瘤時(shí)鐵蛋白也會(huì)顯著升高，與惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。FENG等[9]的研究結(jié)果顯示，血清鐵蛋白水平越低，結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示，鐵蛋白升高是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。但GIESSEN-JUNG等[10]的研究結(jié)果顯示，血清鐵蛋白與Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者預(yù)后無關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平與結(jié)腸癌腫瘤大小、部位和分期均無關(guān)[11]。不同研究之間結(jié)論的不同可能與納入患者的臨床特征不同有關(guān)。以上研究主要聚焦于未轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌，而本研究著眼于已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者。LEE等[12]的研究結(jié)果顯示，血清鐵蛋白是已發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），與本研究結(jié)論一致。

觸珠蛋白是在感染刺激下肝臟分泌的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，有多種惡性腫瘤[4-6]患者的血清觸珠蛋白顯著升高。SUN等[13-14]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者癌組織中觸珠蛋白的表達(dá)顯著高于無肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌患者的癌組織，提示觸珠蛋白在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用；他們還發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者血清觸珠蛋白水平顯著高于健康對(duì)照者，且與患者的預(yù)后有關(guān)，與本研究結(jié)論一致。另外，術(shù)前Alb水平降低常提示結(jié)腸癌預(yù)后不良[15]。CRP作為炎癥反應(yīng)的指標(biāo)亦被證實(shí)與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)[16]。本研究Cox回歸分析結(jié)果顯示，ECOG評(píng)分、CRP、Alb、觸珠蛋白和鐵蛋白是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR值分別為1.99、2.12、1.38、1.76、1.70，95%CI分別為1.38～10.64、1.20～3.72、1.08～2.03、1.14～3.29、1.07～2.94）。

綜上所述，血清鐵蛋白、觸珠蛋白水平與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后密切相關(guān)，是患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢測鐵蛋白、觸珠蛋白有助于評(píng)估結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。