乙型腦炎后繼發(fā)抗GABA(B)受體自身免疫性腦炎1例報(bào)告

平悅，邰趙婧，劉開宇，吳云，陳云，楊再蘭，周浩,

腦炎是兒童常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，該病主要的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作及彌漫性腦損傷等[1]。腦炎的主要病因分為兩大類，一類為感染性，另一類為免疫性[2-3]。近年來(lái)，自身免疫性腦炎(autoimmune encephalopathy，AE)的患病率逐年遞增，大約占全部腦炎的10%～20%[4]，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AE的抗體依據(jù)作用部位的不同可以分為兩大類，分別是作用于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)副腫瘤抗原的抗體和作用于神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的抗體。目前的研究發(fā)現(xiàn)，作用于神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的抗體更加多見，如抗N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體抗體、抗甘氨酸受體抗體及抗GABA(B)受體抗體等。其中，抗GABA(B)受體抗體相關(guān)腦炎在成人較常見，在兒童較少見[5-6]。

由于自身免疫性抗體亞型的多樣，以及不同抗體分布及作用部位的不同，因此患者的臨床表現(xiàn)也具有高度異質(zhì)性[7]。例如GABA(B)受體主要分布于海馬、丘腦及小腦的突觸前和突觸后區(qū)域，這些部位的受體的主要功能是抑制神經(jīng)元活動(dòng)。因此，大多數(shù)抗GABA(B)受體腦炎表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神及行為異常等(這些癥狀與邊緣性腦炎癥狀相互重疊)。自2010年Lancaster[8]等首次報(bào)道抗GABA(B)受體腦炎以來(lái)，全球這類病例的報(bào)道明顯增多。既往有研究表明，成人抗GABA(B)受體腦炎與腫瘤密切相關(guān)，尤其是與抗Hu抗體共存時(shí)，與小細(xì)胞肺癌的發(fā)生密切相關(guān)[9]。在兒童中，抗GABA(B)受體腦炎的發(fā)生可能與病毒感染相關(guān)，特別是乙型腦炎病毒感染后[10]。有研究顯示，AE可迅速導(dǎo)致全腦萎縮[11-13]，但是，抗GABA(B)受體腦炎相關(guān)的腦萎縮較少見。本文報(bào)告1例繼發(fā)于乙型腦炎后的抗GABA(B)受體腦炎進(jìn)展為全腦萎縮的患兒，以期進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患兒，男，1歲零8個(gè)月，因“間斷發(fā)熱、抽搐伴意識(shí)障礙4 d”就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院(具體的查體不詳)。第1次腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)結(jié)果示蛋白呈弱陽(yáng)性(58.06 mg/dL)，白細(xì)胞略有增加(40×106/L)，腦脊液病毒感染4項(xiàng)指標(biāo)提示陰性。外院顱腦MRI平掃示雙側(cè)丘腦病變，腦電圖檢查示異常背景，δ波明顯增高。外院曾根據(jù)上述臨床特點(diǎn)診斷為病毒性腦炎[14]。給予抗感染、靜脈注射用免疫球蛋白、氣管插管、呼吸機(jī)及丙戊酸鈉等抗癲癇治療16 d后，上述癥狀稍改善，考慮病毒性腦炎恢復(fù)期。但仍遺留運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言障礙等臨床癥狀，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)診本院。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，精神欠佳，頸強(qiáng)直(+)，雙上肢及右下肢肌張力稍增高，左下肢肌張力明顯增高，左足下垂，左側(cè)肢體肌力0級(jí)，右側(cè)肢體肌力2級(jí)，左側(cè)Babinski征陽(yáng)性、雙側(cè)踝陣攣。頭顱MRI平掃示雙側(cè)丘腦異常信號(hào)影(圖1A～C)，視頻腦電圖監(jiān)測(cè)示左側(cè)額區(qū)有整體背景異常和異常放電(圖2A～B)。進(jìn)一步完善血清乙型腦炎抗體檢測(cè)示乙腦IgM弱陽(yáng)性，IgG陽(yáng)性，血清自身免疫性相關(guān)抗體為陰性，考慮乙型腦炎恢復(fù)期，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療(鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子營(yíng)養(yǎng)神經(jīng))及丙戊酸鈉抗癲癇治療，治療20余天及綜合康復(fù)治療10余天后，肢體功能較前恢復(fù)，驚厥發(fā)作得到控制后出院。出院2 d后，突然出現(xiàn)煩躁不安、哭鬧不止、認(rèn)知異常及驚厥發(fā)作表現(xiàn)等。遂再次入院，完善第2次腰椎穿刺檢查，CSF結(jié)果：CSF常規(guī)、生化、病毒及涂片(隱球菌、抗酸桿菌)檢查均正常，CSF及血清自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)抗GABA(B)受體抗體陽(yáng)性,滴度分別為1∶100和1∶1 000(圖3)。復(fù)查顱腦MRI示全腦萎縮(圖1D～F)，腦電圖檢查示異常背景及雙側(cè)顳區(qū)癇樣放電 (圖2C～D)。給予大劑量激素沖擊、丙種球蛋白及血漿置換等治療后，患兒的驚厥、意識(shí)喪失及躁動(dòng)不安等表現(xiàn)顯著改善，但仍遺留肢體活動(dòng)功能障礙，目前處于康復(fù)治療及動(dòng)態(tài)隨訪中。

注：A～C為2021年9月12日MRI掃描結(jié)果示雙側(cè)丘腦病變(A為T1序列,B為T2序列,C為flair序列)，D～F為2021年10月28日MRI掃描結(jié)果示雙側(cè)丘腦病變擴(kuò)大，并有軟化灶，呈現(xiàn)全腦萎縮(D為T1序列,E為T2序列,F為flair序列)。圖1 患兒的頭顱MRI

注：A～B為腦電圖檢查結(jié)果示彌漫性背景腦電圖及左額葉區(qū)癲癇樣放電，C～D為雙側(cè)顳區(qū)有更多的放電區(qū)和非同步癲癇樣放電。圖2 患兒的腦電圖

注：A為抗GABA(B)受體抗體陽(yáng)性(血清)，B為陰性對(duì)照(血清)；C為抗GABA(B)受體抗體陽(yáng)性(CSF)，D為陰性對(duì)照(CSF)。圖3 患兒的血清及CSF的抗神經(jīng)抗體免疫活性檢測(cè)圖

2 討論

既往有研究顯示腫瘤及感染可誘發(fā)AE[14]，其中最常見的是皰疹病毒性腦炎，其多引發(fā)抗NMDA受體腦炎[15]。病毒性腦炎后繼發(fā)抗GABA(B)受體腦炎也有少量研究報(bào)道[9,16]。有研究顯示腦炎患者在病程中出現(xiàn)癥狀反復(fù)，也稱雙峰腦炎，如果患兒沒有再次檢測(cè)出相關(guān)病毒核酸，給予相關(guān)抗病毒治療后臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)，但予激素及免疫抑制等治療后病情好轉(zhuǎn)，考慮這一類雙峰腦炎患兒的病情反復(fù)或惡化并非病毒重燃，而很可能是免疫機(jī)制發(fā)揮作用[14]。本例患兒病程1+月后出現(xiàn)癥狀反復(fù)，血清乙型腦炎IgM弱陽(yáng)性，IgG陽(yáng)性。根據(jù)既往的研究報(bào)道，乙型腦炎IgM由弱陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，IgG陽(yáng)性考慮感染后期可能性較大[17]。本文結(jié)合患兒第2次入院腦脊液和血清抗GABA(B)受體抗體陽(yáng)性，給予免疫抑制治療后癥狀緩解，考慮為乙型腦炎后繼發(fā)AE可能。因此，本例考慮是乙型腦炎后繼發(fā)抗GABA(B)受體腦炎。目前AE的診斷仍是臨床醫(yī)生面臨的難題之一，大部分的AE主要以CSF或血清檢測(cè)出某種自身抗體來(lái)進(jìn)行診斷。還有一部分無(wú)抗體檢測(cè)條件或抗體提示陰性的病例，可依據(jù)癥狀、體征以及輔助檢查確診AE[18]。但對(duì)于與病毒性腦炎表型重疊的病例，或許可以從AE的病因?qū)W中得到一些啟發(fā)。

近年有研究表明，病毒感染與AE密切相關(guān)，尤其是皰疹病毒性腦炎與乙型腦炎[19]。病毒性腦炎后繼發(fā)抗NMDA受體腦炎最常見，抗GABA(B)受體腦炎相對(duì)少見。既往有研究顯示乙型腦炎誘發(fā)抗GABA(B)受體腦炎的發(fā)病機(jī)制主要是乙腦病毒破壞神經(jīng)元與腦內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，導(dǎo)致自身抗原暴露，引起自身免疫性抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)AE的發(fā)生，導(dǎo)致出現(xiàn)邊緣腦炎相關(guān)癥狀，如癲癇發(fā)作、心理行為異常及意識(shí)障礙等[20-21]。由于GABA(B)受體的主要功能是抑制神經(jīng)元活動(dòng)，因此，癲癇常為首發(fā)癥狀。腦電圖多見顳區(qū)出現(xiàn)δ波或尖波，腦部MRI可提示顳葉的異常信號(hào)[9,22]。也有研究顯示，某些類型的AE腦部MRI可見腦萎縮，例如抗NMDA受體腦炎、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白-1(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)腦炎及抗α-氨基3-羥基5-甲基-4-異噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA) 受體腦炎等。其中，抗AMPA受體腦炎主要引起全腦萎縮[11]，而抗GABA(B)受體腦炎引起海馬萎縮較多見[11-13]。本文報(bào)告的乙型腦炎后繼發(fā)抗GABA(B)受體腦炎的臨床表現(xiàn)與既往研究一致?；純罕憩F(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常及意識(shí)障礙等與邊緣性腦炎相關(guān)的癥狀[9,16,23]。與抗GABA(B)受體腦炎的常見特征不同之處在于本例患兒在短時(shí)間內(nèi)迅速進(jìn)展為全腦萎縮。值得注意的是，AE的一線治療有激素治療或免疫球蛋白治療[9]，但長(zhǎng)期的激素治療亦有引起腦萎縮的可能[24-25]。因此，AE的腦萎縮是長(zhǎng)期使用激素所致，還是AE本身引起仍然存在爭(zhēng)議。此外，目前尚不清楚AE患兒的腦萎縮是否可以逆轉(zhuǎn)。因此，對(duì)AE患兒進(jìn)行長(zhǎng)期的顱腦MRI隨訪非常有必要。

抗GABA(B)受體腦炎是AE的一種類型，主要累及邊緣系統(tǒng)。目前關(guān)于抗GABA(B)受體腦炎的研究納入病例也多見于成人，且主要是老年男性[9]。其臨床表現(xiàn)是多種多樣的，主要有多動(dòng)、易怒、失眠、情緒激動(dòng)、發(fā)脾氣、癲癇發(fā)作或局灶性及肌張力障礙等。但在兒童中，患者可能僅有其中一種表型。因此，根據(jù)兒童的精神及行為異常表現(xiàn)可能較難識(shí)別出該疾病[26]。此外，抗GABA(B)受體腦炎與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，尤其是當(dāng)年齡較大時(shí)，腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加?？笹ABA(B)自身免疫性腦炎是大多數(shù)小細(xì)胞肺癌相關(guān)邊緣腦炎的原因[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，接近一半的抗GABA(B)受體腦炎患者患有小細(xì)胞肺癌[6]，尤其當(dāng)與抗Hu抗體并存時(shí)，其與小細(xì)胞肺癌的發(fā)生更加密切[9]?？笻u抗體作為一種抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)副腫瘤抗原的抗體，其相關(guān)的腦炎是一種成人副腫瘤綜合征[28]，因此，目前發(fā)現(xiàn)的病例大多數(shù)為成人。但由于目前關(guān)于抗GABA(B)受體腦炎患兒發(fā)病機(jī)制的研究有限，還需要大樣本、多中心的研究進(jìn)一步探索。