NLRP3炎性小體在冠心病合并抑郁中的研究進展*

吳玲玲，陳 勇，李彩蓉**

(1.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部，湖北 咸寧 437100；2.咸寧市中心醫(yī)院腎內(nèi)科)

冠心病是最常見的心血管系統(tǒng)疾病之一，抑郁也是目前常見的精神疾病，近年來冠心病患者合并抑郁的發(fā)病率逐年增高，對人類生命健康造成重大威脅。冠心病合并抑郁的發(fā)病機制可能與炎癥、心臟自主神經(jīng)功能障礙、血管內(nèi)皮功能障礙和血小板功能障礙等有關(guān)[1]。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體是一種多聚蛋白復(fù)合體，可以識別病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和危險信號分子(damage associated molecular patterns，DAMPs)，招募并激活天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate-specific proteases-1，Caspase-1)蛋白，誘導(dǎo)炎癥因子白介素1β(interleukin-1β，IL-1β)和白介素18(interleukin-18，IL-18)的生成。近年來，NLRP3炎性小體相關(guān)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在冠心病合并抑郁的發(fā)病機制中被逐漸熟知。有研究[2-4]發(fā)現(xiàn)冠心病伴抑郁中NLRP3炎性小體被異常激活，抑制NLRP3炎性小體既可以緩解抑郁行為，又可減慢心血管疾病病程的進展，提示NLRP3炎性小體可能是冠心病合并抑郁潛在的炎癥標(biāo)志物之一。本文將對NLRP3炎性小體在冠心病合并抑郁中的研究進展進行綜述。

1 NLRP3炎性小體的結(jié)構(gòu)及功能

目前已知的NOD樣受體(nod-like receptors，NLRs)家族中能夠形成炎性小體的有NLRP1、NLRP3、NLRC4及AIM-2等[5]。NLRP3是NLRs家族中研究最廣泛的炎性小體，其N-末端的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(pyrin domain，PYD)與招募蛋白凋亡相關(guān)微粒蛋白(apoptosisassociated speck-like protein，ASC)的PYD結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，同時招募蛋白ASC的CARD結(jié)構(gòu)域與效應(yīng)蛋白Caspase-1的CARD結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，進而形成NLRP3蛋白多聚體。

NLRP3炎性小體正常情況下表達(dá)量較少，當(dāng)受到刺激后便開始活化，主要包括啟動和激活兩個步驟。NLRP3炎性小體啟動主要是NLRP3炎性小體進一步表達(dá)的調(diào)控，可以通過微生物成分TLR或細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β和IFN-1等激活NF-κB路徑誘導(dǎo)NLRP3炎性小體表達(dá)增加[6-7]。另外有研究發(fā)現(xiàn)蛋白分子Caspase-8和Fas相關(guān)死亡域蛋白對NLRP3炎性小體啟動的調(diào)控也是通過激活NF-κB路徑起作用的[8-9]。而NLRP3炎性小體激活的過程是通過感受多種激動劑，完成NLRP3蛋白多聚體的組裝，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的信號活化，最后誘導(dǎo)生成有生物活性的炎癥因子IL-1β和IL-18。與NLRP3炎性小體激活有關(guān)的激動劑有ATP、尿酸、膽固醇結(jié)晶、成孔毒素等，這些激動劑觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列信號活化，如K+外流、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高、線粒體功能紊亂及溶酶體破裂等。

2 NLRP3炎性小體與冠心病、抑郁以及與兩者之間的關(guān)系

2.1 冠心病與抑郁之間的關(guān)系

研究[10]發(fā)現(xiàn)抑郁不僅增加了患者患冠心病的風(fēng)險，與冠心病的死亡率密切相關(guān)，影響預(yù)后。大多數(shù)實驗研究[11-12]從炎癥反應(yīng)、血小板功能障礙、血管內(nèi)皮功能障礙和脂質(zhì)代謝紊亂等方面探討冠心病合并抑郁可能的病理生理機制。在炎癥機制方面的研究大多數(shù)集中在炎癥因子白介素6(interleukin-6，IL-6)、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)上。而關(guān)于另一種致炎因子NLRP3炎性小體的研究相對較少，近年來NLRP3炎性小體無論是在冠心病還是在抑郁的發(fā)病機制中至關(guān)重要。

2.2 NLRP3炎性小體在冠心病中的作用

膽固醇晶體可以通過激活巨噬細(xì)胞中NLRP3炎性小體，誘導(dǎo)IL-1β的釋放，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[13]。平滑肌細(xì)胞相關(guān)的泡沫細(xì)胞也與NLRP3炎性小體相關(guān)，Wang等[14]發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體被激活后，刺激血管平滑肌細(xì)胞中HMBG1分泌誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。冠狀動脈粥樣硬化是冠心病主要的病理特征，NLRP3炎性小體是冠狀動脈粥樣硬化形成過程中最主要的炎性介質(zhì)之一，在冠心病發(fā)病機制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Zheng等[15]發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體在冠狀動脈粥樣硬化患者的主動脈中過表達(dá)。NLRP3炎性小體與動脈粥樣硬化斑塊形成的主要細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)氧化低密度脂蛋白通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，激活NLRP3炎性小體，介導(dǎo)IL-1β的分泌，進而誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成，而抑制NLRP3炎性小體可以減少泡沫細(xì)胞的形成[16-17]。同時有學(xué)者[4]通過體內(nèi)和體外實驗證明NLRP3炎性小體抑制劑MCC950抑制了IL-1β的分泌，減慢了APOE-/-小鼠頸部動脈粥樣硬化斑塊的進展，并且動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著減少。上述研究證明NLRP3炎性小體的激活在冠心病的病程中發(fā)揮著重要作用。

2.3 NLRP3炎性小體在抑郁中的作用

NLRP3炎性小體也在抑郁的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者較健康患者外周血NLRP3和Caspase-1 mRNA水平顯著增高，抗抑郁治療可以降低Caspase-1和NLRP3水平[18]。同樣在應(yīng)激致抑郁動物模型中發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)NLRP3、IL-1β表達(dá)水平增加[19]。另外研究[20]發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥氟西汀可以抑制海馬區(qū)NLRP3炎性小體的激活，改善抑郁行為。氟西汀可以減少巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β的表達(dá)水平，而IL-1β是NLRP3炎性小體下游的炎癥因子，在一定程度上反映了NLRP3炎性小體的活性。此外，有研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體的抑制劑MCC950可以改善小鼠的抑郁樣行為，同樣抑制了海馬區(qū)NLRP3炎性小體的激活，減少NLRP3、ASC和IL-1β水平的表達(dá)[21]。當(dāng)敲除NLRP3基因后，不可預(yù)測性應(yīng)激不能成功誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為，而未被敲除NLRP3基因小鼠，不僅成功誘導(dǎo)了抑郁行為，同時海馬區(qū)IL-1β、NF-κB表達(dá)增加，外周血中IL-1β表達(dá)也增加[22]。上述研究提示NLRP3炎性小體在抑郁的發(fā)病中起重要作用。

2.4 NLRP3炎癥小體在冠心病合并抑郁中的作用

炎癥因子在冠心病合并抑郁的發(fā)病機制中占有重要地位[1]，其中IL-1β是NLRP3炎性小體相關(guān)的炎癥因子，而核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與NLRP3炎性小體的激活密切相關(guān)，兩者在冠心病合并抑郁中發(fā)揮重要作用。Alcocer-Gómez等[2]發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體的激活是冠心病合并抑郁之間的橋梁。抑郁或焦慮誘發(fā)的冠心病患者NLRP3炎性小體基因(rs10159239)表達(dá)增加[23]。

唐鮮娥等[24]將符合抑郁量表診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者分為兩組，冠心病伴抑郁組和冠心病不伴抑郁組，比較兩組之間IL-1β表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)冠心病伴抑郁患者血IL-1β、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平顯著高于不伴抑郁患者，且抑郁程度與IL-1β和Hcy水平相關(guān)。Hcy可以通過P2X7誘導(dǎo)IL-1β的表達(dá)，活化細(xì)胞外的ATP，進一步激活NLRP3蛋白多聚體，誘導(dǎo)IL-1β的表達(dá)[25]。因此，冠心病患者Hcy、IL-1β表達(dá)水平升高參與抑郁的機制可能是其對血管損傷的同時通過血液循環(huán)進入到大腦，損傷抑郁相關(guān)的腦區(qū)，介導(dǎo)了冠心病合并抑郁。

潘江其等[26]用不同程度抑郁伴冠心病患者的血清培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)，同樣發(fā)現(xiàn)冠心病伴抑郁患者比不伴抑郁患者IL-1β水平高，且IL-1β表達(dá)水平與抑郁程度呈正相關(guān)，與唐鮮娥等[24]研究一致；另外該研究還發(fā)現(xiàn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中炎癥因子NF-κB表達(dá)水平增加，且該炎癥因子表達(dá)水平與抑郁程度呈正相關(guān)，顯示冠心病伴抑郁患者血清可以激活人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中IL-1β和NF-κB的表達(dá)。

在動物模型中也有類似的發(fā)現(xiàn)，如陳瑩等[27]通過建立抑郁動物模型發(fā)現(xiàn)抑郁大鼠不僅外周血中炎癥因子MCP-1、NF-κB表達(dá)增加，而且免疫組織化學(xué)檢測到血管內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB和MCP-1陽性表達(dá)。Liu等[28]發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(認(rèn)知、記憶障礙和抑郁行為)大鼠血清中IL-1β和TNF-α水平較正常組增高，同時檢測到左心室組織中TLR4/NF-κB信號通路被激活。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，NLRP3炎性小體在冠心病及抑郁的發(fā)病中起重要的作用，參與了冠心病合并抑郁的發(fā)病過程。但研究主要集中在NLRP3炎性小體相關(guān)炎癥因子介導(dǎo)的冠心病合并抑郁，關(guān)于NLRP3炎性小體在冠心病合并抑郁中的直接作用證據(jù)相對較少，NLRP3是通過何種路徑介導(dǎo)冠心病合并抑郁的，目前尚不明確，仍需做進一步研究。鑒于NLRP3炎性小體在冠心病和抑郁中的重要作用，其可能成為冠心病合并抑郁治療的潛在靶點。