肌少癥診治研究進展

尤聰瑤 楊鐵毅

肌少癥最常出現在老年人群體，是一種進行性、廣泛性的骨骼肌疾病[1]，常出現跌倒、骨折、傷殘等狀況。目前大多數學者使用的肌少癥定義是歐洲肌少癥工作組更新的肌少癥共識[2]：肌肉減少癥是一種綜合征，表現為低肌肉力量，骨骼肌質量和數量下降，軀體活動能力下降，導致殘疾、低生活質量及死亡等不良后果。與先前的標準相比，肌肉力量也成為肌少癥的診斷標準之一，通過簡易裝置可以初步判斷患者肌肉力量，對患者生活具有指導性意義。使用肌肉力量作為診斷肌少癥的顯著優(yōu)點在于能夠有效識別肌少癥性肥胖，許多臨床醫(yī)生會把肌少癥與消瘦聯(lián)系在一起，但研究表明肥胖人群與肌少癥患者存在一些潛在的相同病理因素[3]。

1 流行病學

隨著對肌少癥認識的加深，對此疾病發(fā)病率的統(tǒng)計變得越來越普遍。但是由于測量方法存在不同的標準及不同地區(qū)人體肌肉結構存在差異，導致報道的肌少癥患病率差異較大[4]。研究表明，肌少癥患病率為9.9%～40.4%，其中存在著4倍以上的差異。產生差異的關鍵在于使用單一的肌肉質量測量還是使用肌肉質量、肌肉力量和（或）身體功能的復合測量，單一測量定義的肌少癥患病率為24.2%～40.4%，復合定義的肌少癥患病率為9.9%～18.6%[5]。

日本科學家采用直接分段多頻生物阻抗法對1 851名平均年齡為（72.0±5.9）歲（均為65歲及以上）的日本社區(qū)老年人（其中50.5%為女性）肌少癥患病率、死亡率等進行研究調查，結果顯示男性肌少癥患病率為11.5%（105/917），女性為16.7%（156/934）[6]。除衰老外，顯著的肌少癥相關危險因素有男性的低白蛋白血癥、認知障礙、活動少和近期住院等，以及女性的認知障礙和抑郁情緒。新加坡一項研究使用綜合測量方法（雙能X射線吸收測定肌肉質量，握力測試肌肉力量，步行測試軀干功能），測試者為542名居住在社區(qū)的新加坡人（21～90歲，女性占57.9%），結果顯示新加坡人口調整后肌少癥患病率為13.6%（男性13.0%，女性14.2%），60歲及以上人群為32.2%（男性33.7%，女性30.9%）[7]。

研究顯示，中國地區(qū)老年男性肌少癥總體患病率為18%，其中居住在社區(qū)的老年男性總患病率為12.9%，住院的老年男性總患病率為29.7%；老年婦女肌少癥總體患病率為16.4%，其中居住在社區(qū)的老年婦女患病率為11.2%，住院的老年婦女患病率為23.0%[8]。該研究提示存在一定數量的中國老年人患有肌少癥，尤其是住院的老年人。隨著老齡化社會的到來，應盡早實現早期篩查和治療干預，以防止這種日益廣泛的與年齡有關的老年綜合征產生嚴重的后果。據研究推測，全球目前約有5千萬人罹患肌少癥，預計到2050年患此癥的人數將高達5億，肌少癥將成為未來面臨的主要健康問題之一[4]。

2 發(fā)病機制

肌少癥是一種與年齡相關的進行性、廣泛性的骨骼肌疾病，表現為正常衰老過程中骨骼肌質量和強度的退行性喪失，涉及到多種復雜的生理機制的共同調節(jié)。然而，由于缺乏合適的動物模型以及很難將“純肌少癥”與其他年齡相關的并發(fā)癥區(qū)分開，對肌少癥發(fā)展的了解非常有限[9]。目前研究認為，肌少癥主要發(fā)病機制有衰老、運動減少、激素失調、線粒體功能障礙及炎癥反應。

2.1 衰老

衰老過程中多項特征都會促使骨骼肌數量和質量的喪失。衰老過程中DNA發(fā)生損傷，尤其是衛(wèi)星細胞及其DNA修復能力可能在肌肉衰減中發(fā)揮重要作用[10]。此外，衰老過程伴隨的表觀遺傳改變在肌少癥發(fā)展中也起著重要的作用，如DNA甲基化可能與肌少癥存在關聯(lián)[11]。在衰老過程中，蛋白質代謝的穩(wěn)態(tài)喪失在肌少癥發(fā)生中起著關鍵作用，衰老似乎可導致肌肉蛋白質合成與分解代謝途徑之間的失衡，導致骨骼肌全面喪失[1]。隨著年齡的增長，運動神經元和神經肌肉接頭的數量都會減少，導致肌肉協(xié)調性下降，加速促進肌肉質量的喪失[12]。

2.2 運動減少

運動能力不足是老年人患肌少癥的主要因素，活動頻率低導致肌肉強度進一步下降，最終使老年人患病[4]。研究發(fā)現，一種CYTOR的長非編碼RNA可促進肌源性細胞分化，尤其是快肌細胞分化。而這種長非編碼RNA的表達由運動誘導，它在嚙齒動物和人類骨骼肌衰老過程中會下降,若使該基因在衰老肌肉細胞中重新表達，則可改善肌肉形態(tài)和肌肉功能[13]。

2.3 激素失調

內分泌激素如生長激素、雄激素等可調節(jié)人體骨骼肌代謝，這些激素與人體肌肉質量、肌肉力量有著明確的相關性。研究顯示，肌少癥患者與正常人在在生長激素、胰島素樣生長因子（IGF）和睪酮等激素水平上存在顯著差異[14]。生長激素與IGF相互作用，參與胚胎發(fā)育和出生后的生長。75%的生長因子是由生長激素和胰島素刺激產生。IGF-1可直接增加肌肉質量、骨密度和骨骼結構[15]。睪酮似乎是參與肌少癥發(fā)展的中心激素，它增加肌肉質量并激活衛(wèi)星細胞，從而增加肌肉功能[16]，但睪酮具體影響肌肉的機制尚未闡明。

2.4 線粒體功能障礙

線粒體在肌肉衰老過程中起到非常重要的作用。研究表明，衰老過程中線粒體的功能和表型都發(fā)生了變化。這些變化主要包括線粒體酶濃度變化、線粒體蛋白合成減少、線粒體體積增大及線粒體DNA（mtDNA）突變增加等[9]。這些線粒體改變導致其功能受損，影響骨骼肌細胞日常收縮及能量代謝，導致肌細胞質量和數量下降。

2.5 炎癥反應

研究表明，癌癥患者患有肌肉功能障礙是由炎癥因子引起的，原因在于炎癥因子有助于肌肉蛋白的水解[17]。腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子受體、白細胞介素-6等細胞因子通過核因子（NF）-κB途徑和p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑激活泛素途徑，降解肌肉蛋白，最終使肌肉蛋白表達下降[18]。

3 診斷標準

肌少癥的診斷方法和工具有很多，由于診斷的硬性條件不同，所采取的診斷方法和流程也不同，但均有各自的優(yōu)勢和缺點，目前尚未有統(tǒng)一的診斷方法。2018年歐洲肌少癥工作組修訂了肌少癥的定義及診斷,肌少癥的一般診斷流程分為4步:發(fā)現-評估-確診-嚴重程度分級。

肌少癥的發(fā)現一般始于患者身體功能的下降如容易跌倒、營養(yǎng)不良、罹患慢性疾病等[19-20]。目前廣泛使用的篩選方法是簡易五項評分問卷(SARC-F)，從力量、行走、起身、爬樓梯、跌倒5個方面來初步評估肌肉情況，篩查出存在肌少癥的可能人群。該方法一般表現出良好的特異性，但與疾病篩查相關的敏感性較低[21]。SARC-CalF問卷新增1項小腿圍指標，可顯著提高SARC-F問卷篩查肌少癥的敏感性和總體診斷準確性，可以成為肌少癥快速篩查工具[22]。

初步評估主要通過握力實驗或起坐實驗測量肌肉力量。握力實驗簡單易行，在明確測試條件下具有一定的有效性。2019年亞洲肌少癥工作組（AWGS）發(fā)布肌少癥的診斷及治療共識（AWGS2019），推薦肌少癥的握力診斷界值為：男性＜28.0 kg，女性＜18.0 kg[23]。低于界值需要進一步進行體能測試（檢測6 m步速、簡易體能測試、起坐試驗等）檢測軀體功能，評估肌少癥嚴重程度。

肌少癥的確診還需要準確檢測肌肉質量，目前檢測方法主要有雙能X線吸收測定法（DXA）、生物電阻抗分析法（BIA）、電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）。

DXA是臨床實踐中最常用的一種放射學工具，通過發(fā)射兩種不同能級的X射線源來完成全身掃描，可以同時檢測肌肉質量、脂肪質量和骨礦物質含量。相對骨骼肌質量指數即測得的四肢骨骼肌量（ASM）/（身高×身高），可判斷肌肉狀況，是應用最廣泛的肌少癥判定參數。DXA的優(yōu)勢主要有操作簡易、易于獲取、輻射量極低和價格低廉等，是診斷肌少癥唯一具有公認截斷值的放射學工具。它的缺點在于不同品牌的儀器測出的結果不一致，且測得的是二維數據，易受人體水和狀態(tài)的影響[24]。

相比于DXA，BIA是一種更為輕便、便宜的方法，通過全身導電性來估計肌肉質量。但從電流在人體液中的阻抗狀況來計算身體成分需要很多假設，這可能會破壞BIA結果的有效性。此外，電流阻抗與身體總水分或無脂肪質量之間存在統(tǒng)計關系，能夠得到許多不同的BIA校準方程[25]。在社區(qū)和臨床環(huán)境中，在無法獲得更好選擇的情況下，BIA可以作為一種快速和可靠的篩查肌少癥的工具[26]。

CT檢查可以測量特定區(qū)域的肌肉質量，對身體成分的評估十分準確。它可能是評估肌肉質量和質量的最佳技術，被認為是身體成分分析和異常身體成分表型診斷的金標準方法，特別對于營養(yǎng)脆弱的患者[27]。但CT檢查有輻射暴露、價格昂貴等缺點，因此很難將CT檢查作為肌少癥的篩查工具。

MRI檢查也可以評估肌肉和脂肪質量，在橫斷面圖像上肌肉分割的準確性非常高，與CT檢查結果具有高度一致性[28]，也可以作為檢測肌肉量的金標準。由于成本高、診斷時間長、缺乏標準化方案等原因，MRI檢查在肌少癥臨床實踐中也應用較少。

肌纖維傳導速度是指動作電位沿肌纖維膜的傳播速度,取決于肌纖維直徑[29]，是一項重要的生理參數。使用表面肌電圖(sEMG)可以非侵入性且同時檢測大量的運動單位來確定肌纖維傳導速度，從而評估患者肌肉質量。sEMG在測量上具有非侵入性、無創(chuàng)傷、操作簡單等優(yōu)點，是在體表無創(chuàng)檢測肌肉活動的重要方法。但由于不同受試者的測量部位、組織結構等存在差異，導致產生不同類型的噪聲信號和偽影[30]。這些信號與肌電圖（EMG）信號相互混合，從而影響對肌肉質量的診斷。

超聲檢查可以檢測肌肉的橫截面積、厚度、體積等，從而評估肌肉質量。超聲肌少癥指數(USI)是一種新穎、實用、廉價的肌少癥相關肌肉質量損失的成像標記物。該指數基于肌肉幾何比例的變化，可根據嚴重程度對個體進行評估[31]。超聲檢查具有成本低、可用性高等優(yōu)勢，但目前對于評價肌肉質量和質量損失尚無標準化的截斷值，這極大地限制了其在肌少癥中的應用。

D3-肌酸稀釋試驗是一種新穎的方法，可以直接評估肌肉質量。D3-肌酸是一種非侵入性、穩(wěn)定的同位素，可以通過口服進入人體并分布在肌室中。肌酸被消化、吸收，輸送到肌肉中，不可逆地代謝轉為肌酐，隨后通過尿液排泄。尿液中標記肌酐的富集與骨骼肌標記肌酸的富集、全身肌酸池大小有關，從而與肌肉質量有關[32]，即可通過尿液中肌酐排泄率評價肌肉質量。研究表明，D3-肌酸稀釋試驗測得的肌肉質量與DXA測得的結果適度相關，其主要優(yōu)點在于受肥胖和衰老的影響較小[33]。

高效生物標志物用于診斷肌少癥簡單、經濟且易于標準化。但由于肌少癥復雜的分類和不同的病理學機制，采用單一的生物標志物用于包括年輕人和老年人在內的異質人群是及其困難的[16]。因此，需要找出一組生物標志物，包括多種肌肉各種新陳代謝途徑的多維度生物標志物，對肌少癥嚴重程度直接評估，益于后續(xù)的治療及反饋。目前肌少癥血液生物標志物在臨床中尚未發(fā)現，需進一步對其機制進行挖掘。

4 治療

隨著老齡化社會的快速發(fā)展，治療肌少癥已成為亟待解決的問題。但由于肌少癥的具體發(fā)病機制尚不明確，只能通過綜合改善肌肉質量和功能來改善患者狀況。目前已有多種治療方法為治療肌少癥提供可能性。

4.1 運動治療

運動治療包括阻力運動、有氧運動、重量訓練和平衡訓練等,在改善骨骼肌質量、膝關節(jié)伸展強度和正常最大行走速度方面具有顯著效應。阻力運動可顯著增加瘦體質量、骨骼肌質量、骨骼肌質量指數、腿部力量和握力[34]。然而,在各項實驗中運動干預的結果具有高度不一致性，很少有比較每種結局的研究，因此需要進一步研究存在的機制。可能存在的機制是運動增強免疫系統(tǒng)的反應，激發(fā)抗炎環(huán)境。急性運動主要誘導免疫因子及皮質醇造成抗炎環(huán)境，而慢性運動可能通過減少內臟脂肪量抑制炎性反應[35]。同時，缺少運動會增加促炎因子，導致肌肉脂肪化，加重肌肉減少。

4.2 營養(yǎng)療法

老年人生理性肌肉萎縮導致蛋白質的補充成為營養(yǎng)治療的重要部分。補充蛋白質尤其是必需氨基酸如乳清蛋白、支鏈氨基酸、谷胱甘肽、瓜氨酸、肌酸、L肉堿、羥甲基丁酸（HMB）等可增強雷帕霉素靶蛋白復合物（mTOR）C1信號轉導，既可促進肌肉合成，又可防止肌肉質量減少[36-37]。但過多的蛋白質攝取會導致代謝失調，繼而轉變?yōu)橹?。脂肪堆積可引起炎癥因子分泌，進一步加速肌肉萎縮，不利于肌少癥防治。

4.3 藥物治療

雖然運動和補充必需蛋白質已被證明可以有效改善肌肉力量和質量，但仍需要可在全球范圍內獲得的有效和可持續(xù)的治療方法[38]。藥物治療是一種具備全球化特點的有效方法。目前還沒有專門治療肌少癥的注冊藥物，但在臨床試驗中藥物療法正在迅猛發(fā)展。這些藥物主要包括肌生長抑制素拮抗劑、睪酮、抗炎劑等。其中針對肌生長抑制素的臨床研究較多，已經開發(fā)了幾種藥物療法如肌生長抑制素的中和抗體、修飾并抑制肌生長抑制素的前肽及可溶性ActR11B受體Fc融合蛋白等通過破壞骨骼肌中的肌生長抑制素信號來改善肌肉質量[39]。以上研究表明，直接抑制老年人的肌肉生長抑制素是治療肌少癥的重要方法。

4.4 康復治療

對于行動不便或術后在床的肌少癥患者，運動和營養(yǎng)治療都存在各自的缺陷，需要開發(fā)新穎的治療手段。超聲和電刺激等的康復治療是改善肌肉質量的重要方法[40]。血流限制療法今年來也被應用于臨床康復，是一項能在低負荷強度下增加肌容積和力量的運動方式，可以增強肌力、促進肌肉肥大和毛細血管生成[41]。