皮下埋植緩釋劑治療慢性病的研究進(jìn)展

邵敬津 羅玉梅,* 潘瑩 盧麗娟 張秀婷

1 廣東醫(yī)科大學(xué)，湛江市 524000；2 廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院，深圳市 518172

【提要】 慢性病是臨床上常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前慢性病的治療以口服藥物為主，存在用藥不便、胃腸道反應(yīng)和費(fèi)用高昂等不足。近年來(lái)，皮下埋植緩釋劑治療慢性病取得的療效逐漸引起臨床的關(guān)注，本文就皮下埋植緩釋劑的原理及其在慢性病治療中的應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

慢性病是對(duì)一類起病隱匿、病程長(zhǎng)且病情遷延不愈，缺乏確切的傳染性生物病因證據(jù)，病因復(fù)雜或病因不清的疾病的總稱，主要包括心腦血管疾病(高血壓、腦卒中和冠心病)、糖尿病、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等。慢性病不僅可造成患者心、腦、腎等重要臟器損害，還可導(dǎo)致心理疾病，致殘、致死率高，嚴(yán)重影響患者勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量[1-2]。目前慢性病的治療主要依靠長(zhǎng)期口服一種或數(shù)種藥物，然而用藥不便、胃腸道刺激和費(fèi)用高昂等常導(dǎo)致患者有意或無(wú)意減藥、停藥，患者的治療依從性降低，不利于改善患者預(yù)后。近年來(lái)不少的研究結(jié)果顯示，皮下埋植緩釋劑治療慢性病患者具有良好的效果和明顯的優(yōu)勢(shì)[3-5]。本文就皮下埋植緩釋劑的原理及其在慢性病治療中的應(yīng)用的研究進(jìn)展展開(kāi)綜述。

1 皮下埋植緩釋劑的原理

皮下埋植緩釋劑的原理是：將一定劑量的治療藥物與載體結(jié)合后埋植于機(jī)體皮下，使其以恒定的速度緩慢釋放；藥物通過(guò)局部毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，具有生物利用度高、血藥濃度波動(dòng)小、藥效持久、副作用少、方便易行、患者接受度高等優(yōu)點(diǎn)[6]。根據(jù)載體材料不同可將皮下埋植緩釋劑分為非生物降解型和生物降解型兩大類。非生物降解型皮下埋植緩釋劑被廣泛應(yīng)用于臨床，但因其載體在體內(nèi)不能降解，需行二次手術(shù)取出；生物降解型皮下埋植緩釋劑在藥物釋放的同時(shí)，載體材料也在同步降解，最后被機(jī)體吸收，避免二次手術(shù)。

2 皮下埋植緩釋劑的應(yīng)用

2.1 非生物降解型皮下埋植緩釋劑 硅膠與硅橡膠均具有良好的生理惰性、生物相容性和安全性，是非生物降解型皮下埋植緩釋劑最常用的載體材料[7]。含這種載體材料的非生物降解型皮下埋植緩釋劑使藥物以零級(jí)釋放速率緩慢釋放至局部組織，單位時(shí)間藥物釋放量與硅膠管表面積成正比，與硅膠管長(zhǎng)度和管壁厚度成反比，與置入藥物劑量無(wú)關(guān)，因此可通過(guò)調(diào)節(jié)載體的表面積、長(zhǎng)度和管壁厚度獲得理想的藥物釋放率[8-9]。

美國(guó)Titan(泰坦)制藥公司和Braeburn制藥公司聯(lián)合研發(fā)的植入性丁丙諾啡于2016年5月首次獲批上市，用于阿片類藥物依賴的維持治療。其載體由4根硅膠管組成，可在6個(gè)月內(nèi)維持良好的療效，明顯減少了丁丙諾啡的口服用量，并且能夠被安全移除[10]。朱德淼等[11]的研究報(bào)告，以硅膠管為載體的氟尿嘧啶植入劑在乳腺癌改良根治術(shù)后的局部化療中具有較高的有效性和安全性。醋酸組氨瑞林植入劑將醋酸組氨瑞林包被于硅膠管，用于治療兒童性早熟，改善兒童預(yù)期身高，于2007年在美國(guó)獲批上市。Lewis等[12]的研究報(bào)告，植入性組氨瑞林治療中樞性性早熟24個(gè)月與12個(gè)月時(shí)的效果相當(dāng)，建議一次植入2年，可降低成本和減少植入手術(shù)次數(shù)，然而植入部位反應(yīng)、皮膚瘢痕和移除過(guò)程中的易碎性可能會(huì)限制其廣泛應(yīng)用[13]。用硅膠管封裝纈沙坦制作的緩釋降壓制劑埋植于自發(fā)性高血壓大鼠皮下，可平穩(wěn)降低血壓達(dá)14 d，藥效與口服藥物無(wú)差別，且血藥濃度更穩(wěn)定，氨氯地平皮下埋植緩釋劑也具有相似的效果[14-15]。皮下埋植緩釋劑在高血壓治療領(lǐng)域具有極大的潛力，但其埋植有效期限、藥物劑量、最適宜的載體數(shù)量、藥物體內(nèi)外釋放規(guī)律和安全性仍需進(jìn)一步研究。

與將硅膠管作為非生物降解型皮下埋植緩釋劑載體不同，美國(guó)Durect公司開(kāi)發(fā)了一種可皮下埋植的小型滲透裝置(DUROS)，該裝置可用于輸送蛋白質(zhì)、多肽等生物活性大分子藥物，能保證藥物在體內(nèi)不會(huì)被快速分解，并且可以在很寬的輸送速率范圍內(nèi)持續(xù)、緩慢、穩(wěn)定地輸送藥物達(dá)3～12個(gè)月[16-18]。美國(guó)Alza公司以DUROS作為載體研制的醋酸亮丙瑞林(人工合成的九肽抗癌藥物)微滲透泵型皮下埋植緩釋劑，埋植于前列腺癌患者皮下可實(shí)現(xiàn)以零級(jí)速率釋放藥物12個(gè)月[19-21]，并保持藥物濃度穩(wěn)定，減少了抗癌藥物的使用劑量和毒副作用[22-23]。美國(guó)Alza公司還將DUROS作為載體制成胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑皮下埋植緩釋劑治療糖尿病，其能穩(wěn)定釋放藥物6個(gè)月，且埋植處傷口無(wú)須特殊護(hù)理，具有使用方便的特點(diǎn)[16]。一種新型的通過(guò)磁力驅(qū)動(dòng)的泵被應(yīng)用于輸送艾塞那肽(短效的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑)，其不需要針頭和電池，只需在體外施加無(wú)侵入性磁力就能注入準(zhǔn)確劑量的艾塞那肽。該泵采用特殊圖案磁鐵進(jìn)行驅(qū)動(dòng)，以防止可能由普通家用磁鐵造成的意外藥物輸注。在自發(fā)性糖尿病大鼠中，應(yīng)用磁力泵輸注艾塞那肽具有與傳統(tǒng)皮下注射艾塞那肽相似的療效，其有望被應(yīng)用于糖尿病患者[24]。

非生物降解型皮下埋植緩釋劑植入體內(nèi)后由于載體不能降解，長(zhǎng)期用藥者需反復(fù)手術(shù)植入和取出載體，導(dǎo)致機(jī)體局部炎癥反應(yīng)、黏連或瘢痕等損傷，同時(shí)難以保證所有使用者均能按期行手術(shù)取出載體，這在一定程度上限制其臨床應(yīng)用[25]。

2.2 生物降解型皮下埋植緩釋劑 生物降解材料包括天然高分子材料和合成聚合物材料，其在生物機(jī)體中，在體液的作用下可不斷降解并被機(jī)體吸收或排出體外，最終所植入的材料完全被新生組織取代[26-27]。

2.2.1 天然高分子材料 天然高分子材料大多來(lái)源廣泛，具有良好的生物可降解性和生物相容性，常用的有殼聚糖、明膠、海藻酸鈉等[28]。

殼聚糖與動(dòng)物器官組織、細(xì)胞具有良好的生物相容性，降解后能被機(jī)體吸收，且無(wú)毒副作用[29-30]?？汕度胧綒ぞ厶俏⑨樅途郾货リ嚵形⑨樈?jīng)皮給藥系統(tǒng)能夠?qū)目乖暾?、持續(xù)地輸送到皮膚，提供持續(xù)的免疫刺激以提高免疫原性，在疫苗領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景[31-32]。李雅蘭[33]的研究報(bào)告，嗎啡-殼聚糖緩釋微球和酒石酸布托啡諾-海藻酸鈉微球-殼聚糖微球支架藥物釋放系統(tǒng)埋植大鼠皮下的鎮(zhèn)痛效果均明顯優(yōu)于同劑量酒石酸布托啡諾水劑、嗎啡水劑，有望應(yīng)用于治療慢性疼痛。黃麗霞[34]將抗腫瘤藥物阿霉素與殼聚糖結(jié)合，制成殼聚糖納米粒子和載藥納米復(fù)合水凝膠，結(jié)果顯示兩者均表現(xiàn)出pH響應(yīng)的藥物釋放行為，即在中性條件下藥物釋放較慢，而在弱酸性環(huán)境中則藥物釋放較快，且藥物釋放率增加。兩者在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)效果，尤其是在弱酸性條件下藥物的響應(yīng)性與持續(xù)性釋放進(jìn)一步增強(qiáng)了其抑制效果，有望應(yīng)用于靶向腫瘤酸性微環(huán)境的藥物遞送系統(tǒng)。

明膠是膠原部分水解得到的一類蛋白質(zhì)，具有比膠原更低的抗原性，并且保留了其氨基酸序列，增強(qiáng)了細(xì)胞的黏附活性，具有凝膠化、易成型、能被酶降解、易于被人體吸收等特性[35-36]。李黎明[37]基于天然細(xì)胞外基質(zhì)成分透明質(zhì)酸的交聯(lián)反應(yīng)和黏附肽的修飾建立三維凝膠埋植支架載體，利用該載體包載基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并和甲潑尼龍明膠微球緩釋制劑進(jìn)行聯(lián)合埋植，對(duì)脊髓損傷后的神經(jīng)組織進(jìn)行修復(fù)，體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示，埋植7 d時(shí)對(duì)促炎因子的下調(diào)作用和對(duì)抑炎因子的上調(diào)作用最為明顯，埋植14 d和28 d時(shí)仍有明顯的抑炎作用，并顯著地促進(jìn)了脊髓組織再生，有望應(yīng)用于嚴(yán)重脊髓損傷后的神經(jīng)組織修復(fù)治療。

海藻酸鈉是一種天然多糖，是從藻類中提取碘和甘露醇之后的副產(chǎn)物，經(jīng)常用于制作核殼結(jié)構(gòu)微球的外殼。Calasans-Maia等[38]發(fā)現(xiàn)包裹米諾環(huán)素納米晶碳酸羥基磷灰石的海藻酸鹽微球?qū)S腸球菌有較好的抗菌活性和促進(jìn)骨再生作用，在控制慢性骨感染和骨再生修復(fù)的臨床應(yīng)用中具有極大的潛力。因海藻酸鈉的載藥量不甚理想，通常采用與其他物質(zhì)共混的辦法來(lái)改善其載藥量；同時(shí)海藻酸鈉的強(qiáng)度與韌性也不甚理想，使其在應(yīng)用上受到限制[39]。

2.2.2 合成聚合物材料 常用的合成聚合物材料包括聚乳酸、聚己內(nèi)酯、將無(wú)機(jī)材料與納米技術(shù)結(jié)合的新型材料等，其可通過(guò)與不同的側(cè)鏈基團(tuán)結(jié)合改變結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)降解速度，并具有良好的力學(xué)性能和安全性，但其降解速度通常較慢，同時(shí)其降解產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致組織局部環(huán)境的酸性升高，可能在局部產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥，其使用受限。

最早應(yīng)用于治療慢性病的可降解皮下埋植劑為英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)的醋酸戈舍瑞林緩釋劑諾雷得，由丙交酯-乙交酯共聚物與醋酸戈舍瑞林共熔制成，埋植于患者腹部皮下，可維持有效血藥濃度達(dá)28 d，主要用于前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥的治療[40-42]。但丙交酯-乙交酯共聚物微球控釋系統(tǒng)疏水性強(qiáng)，且存在突釋現(xiàn)象，在降解過(guò)程中產(chǎn)生乳酸和乙醇，在局部形成酸性環(huán)境，使蛋白質(zhì)變性，因此限制了其用于開(kāi)發(fā)其他緩釋藥物。

Li等[43-44]研發(fā)的以高分子聚合物聚己內(nèi)酯為載體的替諾福韋丙氨酰胺皮下埋植緩釋劑，可在人類免疫缺陷病毒暴露前起預(yù)防作用，可減少感染后服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的藥量和服藥頻率。替諾福韋丙氨酰胺的釋放速率與植入物的表面積、壁厚度和聚己內(nèi)酯的分子量有關(guān)，且其在體外釋放試驗(yàn)中以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放長(zhǎng)達(dá)120 d，通過(guò)降低藥物釋放速率甚至可持續(xù)釋放超過(guò)240 d，但該緩釋制劑在人體使用存在的遠(yuǎn)期安全性尚需大量的臨床數(shù)據(jù)支持。盧麗娟等[15]在聚己內(nèi)酯載體中加入氨氯地平制成皮下埋植緩釋降壓制劑，皮下埋植1次，即可平穩(wěn)地降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓并維持血壓達(dá)標(biāo)88 d，且能維持穩(wěn)定的血藥濃度。

Shafiu等[45]的研究報(bào)告，一種具有pH敏感特性和阿霉素負(fù)載能力的納米載體在體外模擬的酸性腫瘤環(huán)境中的藥物釋放能力高于在正常生理(pH=7.4)條件下的藥物釋放能力，這種新型抗癌給藥系統(tǒng)有望促進(jìn)阿霉素在骨肉瘤患者中的臨床應(yīng)用。慢性骨髓炎是目前難治性疾病之一，抗生素與聚乳酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯結(jié)合制成超長(zhǎng)效的抗生素緩釋制劑，在機(jī)體內(nèi)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、持續(xù)長(zhǎng)久的藥物釋放，為骨髓炎的治療提供一種新的治療手段[46-49]。

3 小 結(jié)

綜上所述，皮下埋植緩釋劑治療是一種安全有效并具有廣闊前景的藥物治療方法，目前其應(yīng)用集中在避孕、腫瘤化療和戒毒等方面。隨著社會(huì)發(fā)展和人口老齡化加劇，我國(guó)高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病的發(fā)病率持續(xù)升高，研發(fā)可應(yīng)用于臨床治療這些慢性病的皮下埋植緩釋劑具有重要意義。合適載體的研發(fā)是皮下埋植緩釋劑的核心技術(shù)，非生物降解載體常用的是硅膠管?？山到廨d體雖具有眾多優(yōu)點(diǎn)，但其本身存在的缺陷限制了其在臨床上的實(shí)際應(yīng)用，如聚丙交酯、聚乙交酯及其共聚物均為結(jié)晶性聚合物，載體堅(jiān)硬會(huì)引起患者不適，且其在降解過(guò)程中產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物不僅可引起局部無(wú)菌性炎癥[50-51]，還會(huì)影響藥物吸收[52-53]。因此，尚需進(jìn)一步深入研發(fā)合適的載體，這樣才能更好地發(fā)揮皮下埋植緩釋劑在慢性病患者治療中的作用。