食管癌新輔助治療的研究進(jìn)展

丁曉寧，原 翔，李婉瑩，盛漫曦，郭一君，高社干，張廣平

食管癌作為高發(fā)腫瘤，對(duì)于人們的生活有著巨大影響。該病在惡性腫瘤發(fā)病中排名第九位，死亡率排名第六位[1]。我國(guó)很多地區(qū)該病發(fā)病率非常高，每年新發(fā)病例約26萬(wàn)例，新發(fā)病率及死亡率均居前五位[2-3]。食管癌治療方法的選擇通過(guò)病理分型、疾病分期而決定，手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療都是其治療模式[4]。近幾年來(lái)雖然該病的治療方法有了新的進(jìn)展，但仍然需要深入的研究[5]。在食管癌患病早期，相關(guān)臨床癥狀并不明顯，很多患者在就診時(shí)已經(jīng)是局部晚期階段[6]，在治療食管癌的過(guò)程中，如果單純使用手術(shù)切除的方法進(jìn)行治療，效果可能并不盡人意。如何治療進(jìn)展期的食管癌，進(jìn)行了大量的臨床案例研究，發(fā)現(xiàn)新輔助治療聯(lián)合手術(shù)是目前主要的治療方式，具體包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NCT)、新輔助放療(neoadjuvant radiotherapy,NRT)、新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)和新輔助免疫治療等[6-8]。

1 新輔助化療

新輔助化療也叫誘導(dǎo)化療，是指在實(shí)施局部治療(手術(shù)或放療)前所做的全身化療，為了能夠讓腫塊縮小、讓轉(zhuǎn)移細(xì)胞盡早消失，有利于患者的后期治療[9]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者對(duì)“食管癌術(shù)前新輔助化療是否對(duì)于提高食管癌患者遠(yuǎn)期生存率、是否對(duì)于降低患者的局部復(fù)發(fā)率有幫助”進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的研究。食管癌有關(guān)術(shù)前行新輔助化療的研究大多數(shù)來(lái)自歐美國(guó)家，并且大多數(shù)樣本為腺癌患者。我國(guó)食管癌發(fā)病主要是鱗癌，但是近年來(lái)食管腺癌發(fā)病率也有不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)外大批研究者認(rèn)為：比起直接進(jìn)行手術(shù)治療的患者，新輔助化療能夠明顯延長(zhǎng)患者生存期，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

2002年，英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(British medical research council,MRC)OEO2報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)研究試驗(yàn)結(jié)果，共納入了802例可切除性食管癌的患者[11]。其中新輔助化療組400例，在治療過(guò)程中，先行2個(gè)周期的順鉑+5-氟尿嘧啶化療，接下來(lái)進(jìn)行手術(shù)治療；余402例僅進(jìn)行外科手術(shù)，不做其他術(shù)前處理[12]。MRC 2002年報(bào)告結(jié)果顯示，長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，新輔助化療所帶來(lái)的生存獲益持續(xù)存在，而且對(duì)于患者后期生存有極大的幫助，其中的聯(lián)合手術(shù)組以及單純手術(shù)組5 a總生存率是23%和17.1% (HR:0.84;95% CI:0.72～0.98;P=0.03) ，且該獲益在鱗癌與腺癌中是一致的[13-14]。

2012年日本臨床腫瘤組(JCOG9907)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究共納入了330例T4期臨床Ⅱ期或Ⅲ期的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，其中166例為術(shù)后化療組，164例為術(shù)前化療組。最終分析結(jié)果顯示，術(shù)前化療組患者的總生存期(Overall Survival，OS)明顯優(yōu)于術(shù)后化療組(55% VS 43%，P=0.04)。在此項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，日本學(xué)者認(rèn)為術(shù)前使用順鉑+5-氟尿嘧啶(cisplatin combination with 5-fuorouracil,CF)化療可作為Ⅱ/Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[15]。同年，日本臨床腫瘤組(JCOG1109)開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入501例食管鱗狀細(xì)胞癌患者，隨機(jī)分為3組，分別包括A組(術(shù)前順鉑+5-氟尿嘧啶，即術(shù)前CF)、B組(術(shù)前多西紫杉醇、順鉑+5-氟尿嘧啶，即術(shù)前DCF)和C組(術(shù)前順鉑+5-氟尿嘧啶聯(lián)合放療，即術(shù)前CF-RT)。研究結(jié)果證實(shí)了DCF和CF放化療(CF-RT)作為局部晚期食管癌術(shù)前治療的總生存期優(yōu)于CF[16]。

法國(guó)一項(xiàng)多中心臨床研究共納入224例食管癌患者，分為新輔助化療組、單純手術(shù)組[8]，通過(guò)相關(guān)的研究，新輔助化療組在R0切除率、5 a生存率、5 a無(wú)瘤生存率指標(biāo)上，明顯比單純手術(shù)組高(84% VS 74%，38% VS 24%，34% VS 19%)[7,17-18]。GebskiV等[19]認(rèn)為新輔助化療對(duì)患者預(yù)后有明顯改善趨勢(shì)，同樣也對(duì)于患者的后期治療有著很大的幫助(HR=0.90;95%CI:0.81～1.00;P=0.050)[20]。Sjoquist等[21]明確表示要想保證生存率獲得顯著提升(HR=0.87;95%CI:0.79～0.96;P=0.005)，可以使用新輔助化療，但是只對(duì)食管腺癌患者有效果[19]。

結(jié)合所查資料及相關(guān)指南[11-21]可得出如下結(jié)論：術(shù)前新輔助化療較單純手術(shù)的效果為佳；食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)與腺癌獲益相比，還要分析研究所涉及的新輔助化療方案和不同病理類型對(duì)化療的敏感性。

2 新輔助放療

術(shù)前放療是開(kāi)展最早的新輔助治療模式，能夠有效改善患者的術(shù)后質(zhì)量[22]。目前術(shù)前放射治療主要用于可切除且能耐受手術(shù)的局部進(jìn)展期食管癌(T1b-4aN+M0)，從20世紀(jì)70年代至今，我國(guó)開(kāi)展了大量食管癌術(shù)前放療的臨床研究。比較有代表性如中科院腫瘤醫(yī)院汪楣等[23]的隨機(jī)對(duì)照研究，納入了隨診5 a以上的418例食管癌患者，分為術(shù)前放療組195例和單純手術(shù)組223例。該研究結(jié)果表明，術(shù)前放療組和單獨(dú)手術(shù)組5 a生存率為42.8% VS 33.1%(P=0.02)，術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為22.2% VS 40.8%(P<0.01)[24]。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，術(shù)前放射治療可使術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低，使5 a生存率明顯提高。同時(shí)術(shù)前放射治療可提高手術(shù)切除成功率，不增加術(shù)后并發(fā)癥，是一種較好的治療方法[25]。

2005年英國(guó)牛津大學(xué)的Arnott等[26]報(bào)道食管癌術(shù)前放療的Meta分析結(jié)果，該研究納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共有1 147例患者，中位隨訪時(shí)間為9 a。得出的結(jié)果顯示：?jiǎn)渭兘y(tǒng)計(jì)下，新輔助放療組生存率明顯高于單獨(dú)手術(shù)組。一項(xiàng)從數(shù)據(jù)庫(kù)中收集食管癌患者的臨床資相關(guān)結(jié)果顯示，和單純手術(shù)進(jìn)行比較，該治療方式能夠幫助患者改善預(yù)后，效果也很明顯，尤其是針對(duì)鱗癌病理類型。Deng[27]研究結(jié)果顯示，新輔助放化療比化療對(duì)鱗癌患者的OS更高，且多臂隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)也證明如此。

總之，新輔助放療和單純的手術(shù)比較，可以讓食管癌患者生存期明顯延長(zhǎng)，在世界范圍內(nèi)已成為目前治療局部晚期食管癌的可行手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

3 新輔助放化療

使腫瘤縮小、殺滅微轉(zhuǎn)移病灶、降低病理分期是新輔助放化療的主要目的，也是良好的治療手段[6]。是近些年發(fā)展起來(lái)的一種有效的術(shù)前輔助治療方法之一[30]。術(shù)前放化療是局部可切除腫瘤的首選方法。

本世紀(jì)以來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，抗腫瘤新藥相繼問(wèn)世，為提高患者生存率和后期生活質(zhì)量，術(shù)前新輔助放化療受到廣泛關(guān)注[27-29]。荷蘭的CROSS[31]研究納入368例T1-3N+，T2-3N0的食管癌患者或胃食管結(jié)合部癌患者，隨機(jī)分為新輔助放化療組(178例，卡鉑+紫杉醇每周化療聯(lián)合同期放療)和單純手術(shù)組(188例)。結(jié)果表明，與單純手術(shù)組相比，新輔助放化療組5 a總生存期(overall survival，OS)提高了14%。鱗癌患者生存獲益更為明顯。CROSS研究還提示：NCRT患者病理完全緩解(pathological complete remission，PCR)達(dá)29%，且鱗癌明顯高于腺癌(鱗癌PCR 49%，腺癌PCR 23%)[32]。這和世界上許多臨床meta研究結(jié)果的報(bào)道是一致的。在我國(guó)，傅劍華教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NEOCRTEC5010)，納入451例潛在可切除的胸部ESCC患者，臨床分期為T(mén)1-4N1M0/T4N0M0，隨機(jī)分為新輔助放化療+手術(shù)(CRT組；n=224)和單獨(dú)手術(shù)(S組；n=227)。CRT組的病理完全緩解率為43.2%。與S組相比，CRT組R0切除率更高(98.4% VS 91.2%；P=0.002)，中位總生存期100.1個(gè)月 VS 66.5個(gè)月；危險(xiǎn)比：0.71；95%CI，0.53～0.96；P=0.025)。研究結(jié)果表明，與單純手術(shù)相比，NCRT聯(lián)合手術(shù)提高了局部晚期ESCC患者的生存率[18,33]。我國(guó)2018年CSCO指南中，對(duì)潛在可切除局部進(jìn)展期的食管癌，新輔助同步放化療被推薦作為1A類證據(jù)[34]。

美國(guó)NCCN指南提出食管鱗癌類患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案為使用新輔助放化療加手術(shù)治療，腺癌類型患者首選新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療[35]。多中心Ⅲ期隨機(jī)交叉研究結(jié)果顯示，術(shù)前使用紫杉醇和卡鉑放化療(n=366；75%患有腺癌)，中位OS為49個(gè)月(n=178)，而單獨(dú)手術(shù)組24個(gè)月(n=188;風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.657;95%CI;0.495-0.871;P=0.003)[36-42]。術(shù)前的放化療組和單獨(dú)手術(shù)組的R0切除率(92% VS 69%;P<0.001)，這意味著新輔助放化療組更有效果。術(shù)前放化療組于1、2、3、5 a的OS分別為82%、67%、58%和47%，而單獨(dú)手術(shù)組的OS率分別為70%、50%、44%和34%。和局部食管癌患者術(shù)前化療、單純手術(shù)相比，術(shù)前放化療更有意義。因?yàn)槠渑c改善總生存期、無(wú)病生存期(disease free survival,DFS)和病理完全緩解相關(guān)。經(jīng)過(guò)至少24個(gè)月的隨訪，術(shù)前的放化療組總復(fù)發(fā)率相比較單純手術(shù)組更低(35% VS 58%)[43]。除此之外，術(shù)前放化療能夠顯著地把局部復(fù)發(fā)從34%降到14%(P<0.001)，證明其效果顯著[44]。這些結(jié)果證實(shí)了術(shù)前使用紫杉醇和卡鉑放化療對(duì)可切除的食管癌患者的生存獲益[44-45]。

綜上，新輔助放化療是改善食管癌患者預(yù)后的主要新輔助治療模式，也是非常有效的治療模式[46-47]，可以提高手術(shù)的根治率，也可提高患者的生存率。

4 新輔助免疫治療

隨著時(shí)代的進(jìn)步，新輔助免疫治療在腫瘤學(xué)中應(yīng)用廣泛，可利用患者的免疫系統(tǒng)來(lái)影響腫瘤細(xì)胞殺傷，改善不可切除腫瘤患者的預(yù)后[48]。新輔助免疫治療作為新興治療手段,為多種惡性腫瘤治療提供了新的思路[49]。

考慮到新輔助免疫治療的良好前景，研究新輔助免疫治療聯(lián)合化療(neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy，NICT)或放化療(NICRT)治療局部晚期食管癌的療效和安全性是合理的。對(duì)這一問(wèn)題已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的初步研究，并取得了一些令人興奮的結(jié)果。上海市胸科醫(yī)院李志剛教授和劉俊教授團(tuán)隊(duì)對(duì)伴有多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期ESCC患者進(jìn)行了一項(xiàng)術(shù)前“白蛋白紫杉醇+卡鉑+卡瑞利珠單抗(NICE方案)”化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。入組的60例患者中，55例(91.7%)患者成功接受了完整的兩個(gè)周期的NICE方案，研究結(jié)果表明PCR達(dá)45.4%，R0切除率為100%。顯然術(shù)前NICE方案在局部晚期ESCC中取得了滿意的初步療效[50]。2021年，由唐都醫(yī)院姜濤教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)“替雷利珠單抗+卡鉑+白蛋白紫杉醇”的化療新輔助治療可切除食管鱗癌(TD-NICE)”研究在ESMO-IO發(fā)布,該研究共納入45例ESCC患者，36例患者接受了手術(shù)，35例患者接受了R0術(shù)，9例手術(shù)取消。MPR率和PCR率分別為72%(26/36)和50%(18/36)。75%(27/36)的患者出現(xiàn)降期下降。達(dá)到降期的患者的MPR和PCR明顯高于非降期的患者。研究結(jié)果表明，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療對(duì)可切除的食管鱗狀細(xì)胞癌具有良好的抗腫瘤活性作用，MPR、PCR和R0切除率高，且具有良好的耐受性[51]。

新輔助免疫治療在局部晚期食管癌中有可靠的有效性和安全性，從而支持了其廣泛的臨床應(yīng)用。然而，仍需對(duì)長(zhǎng)期生存結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 小結(jié)

在食管癌的治療中，多學(xué)科聯(lián)合的新輔助治療模式已經(jīng)在很多治療手段中有了自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，且獲得廣泛認(rèn)同，能夠改善患者的預(yù)后，讓患者的生存獲益。但選取何種新輔助治療方式仍需結(jié)合患者的臨床分期、病理類型及腫瘤病變部位等多種因素，并需考慮患者5 a生存率及預(yù)后生活質(zhì)量問(wèn)題。