生長分化因子-15在肺動脈高壓中的相關研究進展

梁國華，成孟瑜

(山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院·山西白求恩醫(yī)院·山西醫(yī)學科學院·同濟山西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,太原 030032)

生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)最初被命名為巨噬細胞抑制因子-1，主要參與細胞增殖、血管重構及血管生成調節(jié)，發(fā)揮抗炎、抗凋亡及抗纖維化的功效。肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是一種異質性疾病，其分類較多。有研究證實，GDF-15參與了多種類型PH的發(fā)病，且與PH的嚴重程度有關，可用于評估PH等血管疾病的危險分層、預后及療效。在PH等病理和環(huán)境應激情況下，GDF-15在血管組織中大量表達，參與血管細胞增殖、凋亡、炎癥、血管重構及新生血管的調節(jié)，從而發(fā)揮其廣泛的生物學功能[1]。本文就GDF-15在特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)、系統(tǒng)硬化癥相關性肺動脈高壓(systemic sclerosis-pulmonary arterial hypertension，SSc-PAH)及人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染相關性PH等多種PH中的研究進展進行綜述。

1 GDF-15

GDF-15最初于1997年從富含巨噬細胞相關基因的人骨髓單核細胞系U937細胞株的互補DNA庫中被分離出來。人類GDF-15基因包含兩個外顯子和中間的一個內含子，該基因位于染色體19p12-19p13.1上[2]。GDF-15廣泛存在于各類細胞中，是一種多效性的細胞因子，其生物學功能復雜，在不同類型細胞損傷之后的應激反應程序中發(fā)揮作用。GDF-15于生理條件下僅在大多數器官和組織中弱表達，但在各種病理條件下，如氧化應激增強、炎癥或組織缺氧時，其水平上調。GDF-15作為一種炎癥標記物，在心血管疾病、代謝紊亂和神經退行性疾病中發(fā)揮作用[3]。在體內外，GDF-15可抑制內皮細胞增殖、遷移和侵襲。也有研究證實，高濃度的GDF-15(50 ng/ml)水平對內皮細胞增殖起抑制作用，但當GDF-15濃度縮小10倍時(5 ng/ml)，則對內皮細胞增殖起促進作用，促進血管生成[4]。目前關于GDF-15下游信號轉導通路的研究較少，有研究指出，在體外GDF-15可通過刺激轉化生長因子-β(transformating growth factor-β，TGF-β)激活激酶1磷酸化的增加[5]。

2 PH

PH是指由多種異源性疾病和不同發(fā)病機制所致肺血管結構或功能改變，引起肺血管阻力升高和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，可發(fā)展為右心衰竭甚至死亡。PH的病理特征是肺動脈的復雜性病變和阻塞[6]。肺動脈平滑肌細胞和內皮細胞在重塑后的肺小動脈內聚集，會導致進行性管腔狹窄[7]。PH的發(fā)病機制復雜，是多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結果。至今較為公認的PH發(fā)病機制有內皮細胞功能障礙、相關基因的突變、炎癥與免疫反應、血管重塑、血栓及離子通道異常等[8]。涉及多條信號通路，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白/TGF-β通路、絲裂原活化蛋白激酶通路、低氧誘導因子/經典型瞬時受體電勢通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路、Rho激酶通路及核因子-κB通路等[9，10]。

3 GDF-15在不同類型PH中的相關研究進展

3.1 GDF-15與IPAH

IPAH是一種以進行性肺血管重構為特征的疾病，如果治療無效，會導致右心室負荷過重和功能衰竭。Nickel等[11]研究發(fā)現(xiàn)，55%的IPAH患者GDF-15水平高于正常值，且患者1年及3年死亡率或肺移植率分別是19%和44%，高于GDF-15未升高患者的3%和15%。發(fā)生死亡或肺移植復合終點的患者在基線時GDF-15的中位數顯著高于未發(fā)生者，GDF-15是預測IPAH患者不良結局的一個強有力的生物標志物，與IPAH患者的嚴重程度呈正相關。此外，右心衰竭是PH患者死亡的主要原因。該研究還發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中GDF-15水平升高與N-末端B型鈉尿肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)升高，平均右房壓和肺毛細血管楔壓升高以及混合靜脈血氧飽和度下降有關，而這些指標經常被用于評估右心功能。因此，初步推測GDF-15水平可反映右心負荷大小，可作為評估疾病嚴重程度及預后的生物學標志物。Rhodes等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，GDF-15是IPAH患者死亡的預測因子。關于GDF-15在IPAH發(fā)病機制中涉及的信號轉導通路研究較少。有研究指出，GDF-15可能通過TGF-β信號通路參與IPAH的發(fā)生發(fā)展[13]，但具體機制尚不明確。

3.2 GDF-15與SSc-PAH

一項關于SSc-PAH的研究發(fā)現(xiàn)，SSc-PAH患者血清中的GDF-15水平明顯高于無PH的系統(tǒng)性硬化癥患者。對肺組織中GDF-15蛋白表達水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)與無PH的系統(tǒng)性硬化癥患者及IPAH患者相比，SSc-PAH患者的GDF-15蛋白表達水平顯著增加,而正常肺組織中未表達GDF-15。進一步采用免疫熒光法進行分析，發(fā)現(xiàn)GDF-15陽性細胞定位于受累肺組織的單核細胞中。當GDF-15>125 pg/ml時，患者生存率顯著降低。循環(huán)中GDF-15水平能更好地識別SSc-PAH，且較NT-proBNP對SSc-PAH患者死亡有更可靠的預測價值[14]。

3.3 GDF-15與HIV感染相關性PH

HIV感染是PH的危險因素之一，PH是一種公認的HIV感染并發(fā)癥，會增加死亡的風險。有研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15可能介導了HIV感染患者PH的發(fā)生。一項關于GDF-15在HIV感染人群中的研究顯示，HIV感染患者的循環(huán)GDF-15水平顯著高于對照組，且與肺動脈收縮壓升高、PH的發(fā)生及患者死亡率獨立相關。在HIV感染患者中，GDF-15水平每增加1倍，PH發(fā)生的風險增加19%，GDF-15水平的增加與PH的發(fā)生及更大的死亡率相關[15]。

3.4 GDF-15與先天性心臟病相關性PH

有學者對左向右分流先天性心臟病單純性室間隔缺損繼發(fā)PH的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)PH組患者高流動性組蛋白1(high mobility group protein，HMGB1)與GDF-15的表達量均高于對照組，而血栓調節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)低于對照組。重度PH患者血清中HMGB1及GDF-15的表達量高于輕中度患者，TM的表達量低于輕中度組。HMGB1、GDF-15及TM可作為聯(lián)合診斷左向右分流先天性心臟病單純性室間隔缺損繼發(fā)PH的潛在生物學標志物[16]。也有研究證實，先天性心臟病兒童的循環(huán)GDF-15顯著增加，且這種增加在先天性心臟病相關的PH兒童中更為明顯。預后不良的PH患兒GDF-15水平更高，GDF-15是先天性心臟病相關性PH患兒不良結局和疾病嚴重程度的一個強有力的生物標志物[17]。此外，PH是先天性心臟病患兒接受Fontan術后影響手術長期效果的最重要限制因素之一[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清GDF-15水平與合并PH的先天性心臟病患者Fontan術后不良結局風險有關[19]，血清GDF-15水平升高與較差的功能狀態(tài)相關。目前，GDF-15水平已被用于兒科先天性心臟病繼發(fā)PH和血流動力學的單向評估[20]。

3.5 GDF-15與慢性溶血性貧血相關性PH

心血管系統(tǒng)受累是β-地中海貧血發(fā)病和死亡的主要原因。在β-地中海貧血患者中，PH被認為是最顯著的心血管受累的表現(xiàn)和心力衰竭的主要原因。Tantawy等[21]研究發(fā)現(xiàn)，伴有PH的β-地中海貧血患者GDF-15水平升高，且GDF-15水平與三尖瓣返流峰值流速呈正相關。溶血被認為在β-地中海貧血患者的PH發(fā)展中起關鍵作用。慢性溶血會引起一氧化氮(nitric oxide，NO)清除、精氨酸分解代謝、內源性NO合成抑制、血小板活化增強及內皮素-1釋放增加，從而導致NO耗竭。以上這些事件會依次導致血管病變，表現(xiàn)為內皮功能障礙、血管緊張性增高、炎癥以及血液高凝，最終造成肺血管系統(tǒng)破壞和肺血管重構，從而引起溶血性貧血相關性PH。免疫染色實驗也顯示，GDF-15在PH患者血管腔內強烈表達，參與上述肺血管系統(tǒng)破壞及重構過程。

3.6 GDF-15與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓

有研究證實，急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)后發(fā)生慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)的患者血清GDF-15水平顯著高于未發(fā)生CTEPH的患者[22]。另有研究表明，在CTEPH患者中，GDF-15水平顯著高于健康對照組，且GDF-15水平與CTEPH患者晚期血流動力學障礙相關。CTEPH患者接受球囊肺動脈成形術的治療效果與術前患者的GDF-15水平有關[23]。我國學者也發(fā)現(xiàn)，急性期肺動脈收縮壓及GDF-15升高是APE患者繼發(fā)CTEPH的預測因素[24]。

3.7 GDF-15與其他PH疾病

研究表明，肺動脈血中GDF-15水平可作為動脈性PH患者的預后指標，幫助識別失代償性心力衰竭風險增加的患者[25]。另外，Zelniker等[26]對95例動脈性PH患者進行了4年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)27例(28.4%)死亡患者的GDF-15水平顯著高于未死亡患者，GDF-15與動脈性PH患者高死亡風險相關。最近一項關于PH的研究證實，循環(huán)中高GDF-15水平與成人PH患者死亡和肺移植風險相關，作為非特異性血清學標志物，GDF-15尤其可以用于識別低危PH患者[27]。也有研究表明，與對照組相比，PH患者可溶性生長刺激表達基因2蛋白、心臟型脂肪酸結合蛋白、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體和GDF-15水平均顯著升高。且在不同原因所致的PH患者中，以上生物標志物濃度差異有統(tǒng)計學意義。心臟型脂肪酸結合蛋白水平主要在左心疾病所致的PH和肺部疾病所致的PH患者中升高，而GDF-15和可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體在肺部疾病所致的PH中濃度最高[28]。我國有研究表明，與未合并PH的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者相比，合并PH的COPD患者GDF-15水平顯著升高[29，30]。也有學者發(fā)現(xiàn)，合并PH的左心疾病患者血清GDF-15水平顯著升高，且GDF-15與PH的嚴重程度呈正相關[31]。

4 總 結

綜上所述，GDF-15生物學功能復雜，是多種類型PH不良預后的預測因子。但由于GDF-15缺乏疾病特異性，其對疾病的風險分層作用在臨床應用中受到限制。而與此同時，非組織特異性標志物卻可以為一些異質性疾病或對預后有相當大影響的伴隨疾病提供一種解決方案。因此，在以轉歸、風險分層等疾病預后為研究終點的呼吸與危重癥醫(yī)學科的臨床試驗設計中，應納入對GDF-15的基線測量，尤其是肺血管相關疾病，有利于早期識別預后不良患者，及時制訂針對性的治療策略，以改善預后。