冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白在臨床慢性疾病中的研究進(jìn)展

趙嘉琪，孫雄山，楊永健*

(1西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 610083；2西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000)

近年來對(duì)冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白(cold-inducible RNA-binding protein，CIRBP)的研究發(fā)現(xiàn)，其通過抑制線粒體凋亡途徑、激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、誘導(dǎo)促炎因子釋放等發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用或造成組織損傷，與治療性低溫對(duì)于心臟驟停患者腦缺血的作用、心力衰竭的發(fā)病機(jī)制、出血性休克和敗血癥引起的炎性疾病、癌癥的發(fā)生發(fā)展等密切相關(guān)。CIRBP還可以減輕腦缺血再灌注損傷、刺激炎性介質(zhì)釋放誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、發(fā)揮保護(hù)腦神經(jīng)及心肌的作用。因此，對(duì)CIRBP在常見臨床疾病中的作用及機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，有助于新的分子靶點(diǎn)藥物研制、對(duì)相應(yīng)患者的干預(yù)及個(gè)體化預(yù)防。本文對(duì)CIRBP與臨床部分慢性疾病的關(guān)系及其影響機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CIRBP概況

CIRBP屬于冷休克相關(guān)蛋白的一種，分子量約18 ku，由172個(gè)氨基酸殘基組成，有氨基末端RNA識(shí)別端的共有序列識(shí)別區(qū)(RNA recognition motify，RRM)和羧基末端的甘氨酸富含區(qū)重復(fù)序列(glycine-rich domain，GRD)[1]。CIRBP可調(diào)控器官與組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖與分化[2]、維持端粒酶的活性[3]、抑制細(xì)胞凋亡[4]、促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的激活和釋放[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)CIRBP可能是一種新的原癌基因，與腫瘤擴(kuò)散及不良預(yù)后有關(guān)[6]。CIRBP的上述功能導(dǎo)致其與部分慢性疾病有著不可分割的關(guān)系。

2 CIRBP在部分疾病中的研究現(xiàn)狀

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病

Liu等[7]發(fā)現(xiàn)外源性CIRBP可能作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并影響缺血損傷后的疾病進(jìn)程。大量飲酒可能與阿爾茲海默病的加重有關(guān)[8，9]。酒精可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[10]和神經(jīng)元死亡，而細(xì)胞外冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白(extracellular cold-inducible RNA-binding protein ,eCIRBP)是大量飲酒導(dǎo)致記憶障礙的關(guān)鍵介質(zhì)，因此Sharma等[11]推斷eCIRBP可能是酒精和阿爾茲海默病之間關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵因素，并強(qiáng)調(diào)了針對(duì)CIRBP的靶向治療作為減輕酒精誘導(dǎo)的阿爾茲海默病的新策略的潛力。Zhang 等[4]發(fā)現(xiàn)CIRBP可能通過抑制亞低溫過程中線粒體凋亡途徑減少神經(jīng)元凋亡而保護(hù)神經(jīng)元。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)CIRBP可減輕缺氧導(dǎo)致的線粒體功能障礙，改善腦記憶障礙。這些研究提示CIRBP在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

2.2 腫瘤

CIRBP在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有雙相調(diào)控作用。Hamid等[13]發(fā)現(xiàn)CIRBP在正常子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞中隨月經(jīng)周期呈周期性變化，在增殖期表達(dá)相對(duì)較低，而在分泌期表達(dá)較高。子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生中CIRBP表達(dá)顯著降低，說明CIRBP缺失可能在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮作用，與良性卵巢腫瘤發(fā)展為惡性有關(guān)[14]。Lujan 等[15]小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳腺中過表達(dá)CIRBP阻礙乳腺增殖，因此CIRBP可能通過抑制增殖，潛在地利用其在DNA損傷反應(yīng)中的功能，抑制腫瘤增殖[14]。Guo等[16]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中，CIRBP過表達(dá)后細(xì)胞周期蛋白E1表達(dá)上調(diào)，有利于腫瘤生長(zhǎng)。CIRBP還可通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)來促進(jìn)人乳腺癌和小鼠黑色素瘤的腫瘤生長(zhǎng)[17]。CIRBP通過降低細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的表達(dá)及誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)促進(jìn)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生，并與垂體腺瘤的增殖、生長(zhǎng)等密切相關(guān)[18]。因此，調(diào)節(jié)CIRBP的表達(dá)可能對(duì)腫瘤的診斷與治療有重要價(jià)值。

2.3 炎癥損傷

Qiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)CIRBP是一種新的休克促炎介質(zhì)：在敗血癥的動(dòng)物模型中，CIRBP被釋放到外周循環(huán)中，刺激巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和高遷移率族蛋白1(high mobility group protein1,HMGB1)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)物組織損傷。Yang等[5]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中靜脈注射重組鼠CIRBP病毒，會(huì)直接激活肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管滲漏、肺實(shí)質(zhì)中的水腫及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)CIRBP刺激細(xì)胞中寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族3(NOD-like receptor protein 3，Nlrp3)炎癥小體組裝和激活、激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteiny laspartate specific proteinase-1，caspase-1)、誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-1B(interleukin-1B，IL-1β)的釋放和促炎性細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致肺損傷。以上研究提示CIRBP被分泌到細(xì)胞外后，主要作為損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)發(fā)揮作用，通過升高炎性細(xì)胞因子和趨化因子等誘導(dǎo)組織、血管損傷，有望成為與炎癥損傷相關(guān)的靶向治療分子。

2.4 心腦血管疾病

Zhou等[20]通過誘發(fā)腦卒中構(gòu)建缺氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)缺氧可誘導(dǎo)CIRBP的表達(dá)與釋放，分泌到細(xì)胞外的CIRBP是腦缺血時(shí)神經(jīng)元炎癥損傷的有害因素。現(xiàn)有的研究已明確CIRBP與腦血管疾病相關(guān)，它在腦缺血缺氧損傷中具有雙重功能，當(dāng)CIRBP在細(xì)胞內(nèi)時(shí)，可抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)神經(jīng)元；當(dāng)CIRBP釋放入血時(shí)，可作為一種損傷相關(guān)模式分子誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)損傷神經(jīng)元[20，21]。有研究發(fā)現(xiàn)CIRBP過表達(dá)降低缺血心肌活性氧水平，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤因子-3的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，CIRBP也可通過抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號(hào)通路減輕心肌細(xì)胞缺血缺氧損傷[22]。在慢性心力衰竭中，慢性缺氧導(dǎo)致CIRBP高甲基化而使泛醌合成減少，減弱了低溫對(duì)心臟的保護(hù)作用[23]。Chen等[24]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者和心肌梗死小鼠心臟中CIRBP表達(dá)下降，CIRBP表達(dá)改變可能與心力衰竭發(fā)病機(jī)制有關(guān)，其下調(diào)可能導(dǎo)致心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞更易凋亡。目前針對(duì)CIRBP與心血管疾病的研究較少，尚需進(jìn)一步的深入研究以明確CIRBP與心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病的關(guān)系。

3 CIRBP調(diào)控部分慢性疾病可能的分子機(jī)制

3.1 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在慢性疾病發(fā)展中扮演重要角色。CIRBP在慢性缺氧環(huán)境中通過下調(diào)HIF-1α的表達(dá)，抑制神經(jīng)元凋亡過程，保護(hù)腦神經(jīng)；但隨著缺氧時(shí)間的延長(zhǎng)，CIRBP表達(dá)逐漸降低[25]。此外，CIRBP可以減少癌癥患者因化療引起的心肌細(xì)胞凋亡并且減輕心臟毒性[26]。

3.2 誘導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)

在冷應(yīng)激誘導(dǎo)下，呼吸道內(nèi)黏液過量分泌致氣道慢性炎癥。Chen等[27]研究發(fā)現(xiàn)CIRBP表達(dá)在慢性阻塞性肺疾病患者和接受冷空氣處理的小鼠中增加，冷空氣刺激使黏蛋白表達(dá)增加，機(jī)制與CIRBP激活Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)/核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路有關(guān)，加重原有的肺部慢性疾病。在腸和腎臟缺血/再灌注中[28,29]，腸和腎臟細(xì)胞凋亡后釋放CIRBP，CIRBP識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞表面的TLR4受體等，誘導(dǎo)促炎因子TNF-α、白細(xì)胞介素-6等表達(dá)，引起急性呼吸窘迫綜合征或腎損傷。CIRBP激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后誘導(dǎo)一氧化氮合酶合成，活性氧產(chǎn)生增多，也可造成急性肺損傷[2,30]。另有研究發(fā)現(xiàn)腦缺血時(shí)CIRBP釋放到循環(huán)中，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α,激活NF-κB通路致神經(jīng)元損傷[20]。Yang等[5]通過用小鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞證明了CIRBP刺激細(xì)胞中Nlrp3炎癥體的組裝激活、caspase-1激活、IL-1β釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。細(xì)胞外CIRBP作為內(nèi)源性配體，可結(jié)合髓細(xì)胞觸發(fā)受體1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)，TREM-1直接放大炎癥反應(yīng)或與TLR4信號(hào)協(xié)同作用間接放大炎癥反應(yīng)，從而在膿毒癥中引發(fā)炎癥[31]。受損組織釋放出的CIRBP還可以通過Toll樣受體4-髓樣分化因子88(Toll-like receptor 4-myeloid differentiation factor 88，TLR4-MyD88)信號(hào)傳導(dǎo)使巨噬細(xì)胞壞死，減弱局部炎癥[32]。

3.3 促進(jìn)細(xì)胞增殖

Jian等[18]發(fā)現(xiàn)CIRBP與垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤間可能存在調(diào)控關(guān)系：CIRBP在人促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中過表達(dá)，與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)；過表達(dá)的CIRBP促進(jìn)小鼠垂體瘤細(xì)胞增殖發(fā)生時(shí)間依賴性增強(qiáng)，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí)過表達(dá)的CIRBP通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，Erk1/2)信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)升高等促進(jìn)垂體瘤細(xì)胞增殖。Wang等[33]還發(fā)現(xiàn)CIRBP表達(dá)與垂體腺瘤的侵襲及增殖相關(guān)，其顯著升高表明垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。32 ℃時(shí)激活CIRBP可能會(huì)刺激小鼠原代細(xì)胞增殖，這一過程伴隨著生理?xiàng)l件下蛋白質(zhì)合成的增加[34]。

4 小 結(jié)

綜上，CIRBP除了參與細(xì)胞的各個(gè)生理過程，在各種內(nèi)源性和環(huán)境應(yīng)激條件下也發(fā)揮著不同作用。除了與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤等相關(guān)外，還與心腦血管疾病密不可分，可通過抑制線粒體凋亡途徑減少神經(jīng)元凋亡、抑制心臟氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，降低腦缺血/再灌注損傷，保護(hù)缺血心肌。同時(shí)，細(xì)胞破壞后釋放入血的CIRBP會(huì)刺激炎性因子和黏附分子產(chǎn)生，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起組織損傷或加重原有疾病。在CIRBP功能和機(jī)制研究中，多種實(shí)驗(yàn)在多方面表明CIRBP在部分慢性疾病中可能的作用，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡、增殖、炎癥等是CIRBP參與心腦血管疾病發(fā)生的主要機(jī)制，CIRBP在腫瘤及炎癥反應(yīng)方面具有雙重作用。雖然目前對(duì)CIRBP研究取得了部分進(jìn)展，但仍有些問題需解決，如需要更多研究證明CIRBP與其他慢性病有無相關(guān)性；CIRBP在各種疾病中發(fā)揮調(diào)控作用的分子及作用機(jī)制等，以上問題有待更進(jìn)一步探索研究。