原發(fā)性痛風(fēng)患者合并高脂血癥對(duì)規(guī)律降尿酸藥物治療敏感性的影響

王雪嬌， 李 娟， 焦凌梅， 陳 靜， 陳玉雅， 符白玉， 李 瓏

(1.海南醫(yī)學(xué)院， 海南 海口 5711992.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 海南 海口 5701023.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬附屬醫(yī)院， 海南 海口 5701024.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 海南 ?？?570311)

原發(fā)性痛風(fēng)是由長(zhǎng)期血尿酸增高所致的一種臨床常見且復(fù)雜的關(guān)節(jié)炎類型，發(fā)病人群中男性明顯多于女性，發(fā)病關(guān)節(jié)主要包括第一跖骨、手部關(guān)節(jié)、膝蓋和肘關(guān)節(jié)等部位，發(fā)病部位表現(xiàn)為明顯疼痛、水腫、紅腫和炎癥。痛風(fēng)病情緩解后易復(fù)發(fā)，若診治不及時(shí)，隨病程延長(zhǎng)和病情進(jìn)展，可引起關(guān)節(jié)畸形、肢體殘疾、腎臟損害和生活自理能力明顯下降等不良后果。積極接受規(guī)律降尿酸治療是控制痛風(fēng)病情的必要前提條件，相關(guān)指南推薦的達(dá)標(biāo)治療理念得到普遍認(rèn)可，將尿酸水平穩(wěn)定控制在360μmoL/L內(nèi)能明顯降低痛風(fēng)發(fā)作頻率和減輕發(fā)作程度，對(duì)合并痛風(fēng)石或腎臟損害者的病情也有明顯改善[1,2]。但臨床實(shí)際顯示，部分痛風(fēng)患者對(duì)規(guī)律降尿酸的敏感性較差，實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療所需的降尿酸藥物達(dá)標(biāo)劑量更多，增加血尿酸水平長(zhǎng)期不達(dá)標(biāo)所致的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。既往有報(bào)道[3]發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者易出現(xiàn)高脂血癥，且體內(nèi)血脂代謝異常可能與尿酸結(jié)石形成密切相關(guān)。高脂血癥與痛風(fēng)患者降尿酸治療的敏感性結(jié)局有無(wú)內(nèi)在關(guān)聯(lián)尚不明確，相關(guān)報(bào)道缺乏。本研究對(duì)120例痛風(fēng)患者進(jìn)行資料回顧分析，探討高脂血癥與痛風(fēng)患者降尿酸治療敏感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料：設(shè)計(jì)單中心回顧性分析研究，研究對(duì)象為2020年4月至2021年6月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的120例原發(fā)性痛風(fēng)患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American Society of Rheumatology，ACR)的原發(fā)性急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，既往痛風(fēng)病史；②年齡18～70歲，治療前血尿酸基線值>420 μmoL/L；③均謹(jǐn)遵醫(yī)囑接受規(guī)律降尿酸治療并按時(shí)復(fù)診，且臨床資料保留完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高尿酸血癥患者；②合并惡性腫瘤、心衰、呼吸衰竭等嚴(yán)重疾病患者；③哺乳期或妊娠期婦女。本研究得到海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方 法

1.2.1降尿酸治療及分組：所有痛風(fēng)患者治療前均完善肝腎功能等相關(guān)檢查，謹(jǐn)遵醫(yī)囑接受規(guī)律降尿酸藥物治療，降尿酸藥物主要包括別嘌呤醇、非布司他和苯溴馬隆，治療劑量由小劑量循序增加，將血尿酸水平降至<360μmoL/L作為降尿酸目標(biāo)值。記錄將患者降尿酸藥物達(dá)標(biāo)劑量。依據(jù)降尿酸藥物達(dá)標(biāo)所需劑量評(píng)估降尿酸治療敏感性并進(jìn)行分組。敏感組：別嘌呤醇<300mg/d，苯溴馬隆<100mg/d，非布司他<80mg/d，本組共78例，降尿酸治療的敏感性較好。耐藥組：別嘌呤醇≥300mg/d、苯溴馬隆≥100mg/d、非布司他≥80mg/d或多藥聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo)，本組共42例，降尿酸治療的敏感性較差。

1.2.2資料收集：采用Excel表格收集整理敏感組和耐藥組的下列資料：性別、年齡、病程、痛風(fēng)家族史、痛風(fēng)發(fā)作頻率(1年內(nèi)發(fā)作次數(shù))、血尿酸基線值(降尿酸治療前檢測(cè)值)、尿液PH值、痛風(fēng)石(有或無(wú))、高血壓史、糖尿病史、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein ，CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、Scr、血脂指標(biāo)(TG、TC、LDL-C、HDL-C)等資料。其中血脂指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，高脂血癥參考《中國(guó)成人血脂異常防治指南》(2016年)[5]判定，高脂血癥可分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥。統(tǒng)計(jì)兩組高脂血癥檢出率。

2 結(jié) 果

2.1敏感組和耐藥組相關(guān)資料比較：兩組性別、年齡、痛風(fēng)家族史、尿液PH值、糖尿病史和CRP、ESR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。耐藥組病程、合并痛風(fēng)石、痛風(fēng)發(fā)作頻率、高血壓史、血尿酸基線值、Scr水平均大于或高于敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 敏感組和耐藥組相關(guān)資料比較

2.2敏感組和耐藥組血脂指標(biāo)比較：耐藥組血清TG水平和高脂血癥檢出率高于敏感組，HDL-C低于耐藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組TC、LDL-C水平比較，差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 敏感組和耐藥組血脂指標(biāo)比較

2.3高脂血癥與規(guī)律降尿酸治療敏感性的關(guān)系：將原發(fā)性痛風(fēng)患者規(guī)律降尿酸藥物治療的敏感性結(jié)局作為因變量(敏感=0，耐藥=1)，將上述組間P<0.2的指標(biāo)(病程、痛風(fēng)發(fā)作頻率、血尿酸基線值、合并痛風(fēng)石、高血壓史、糖尿病史、Scr和高脂血癥)作為自變量。多因素Logistic回歸分析顯示，較長(zhǎng)病程、較高血尿酸基線值、合并痛風(fēng)石、合并高血壓史和合并高脂血癥是痛風(fēng)患者規(guī)律降尿酸治療敏感性較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 痛風(fēng)患者規(guī)律降尿酸治療敏感性的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

隨著社會(huì)生活水平改善，高尿酸血癥人群有逐漸年輕化趨勢(shì)，臨床就診的年輕痛風(fēng)患者明顯增多。據(jù)流行病學(xué)報(bào)道[6]顯示，我國(guó)痛風(fēng)患者人數(shù)為8000萬(wàn)～1億，且以9.7%的年增長(zhǎng)率增加，社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)沉重。降尿酸治療是痛風(fēng)治療的基石，臨床多采用抑制尿酸合成或促進(jìn)腎臟排泄的降尿酸藥物治療，對(duì)降低尿酸和減緩?fù)达L(fēng)癥狀的效果和安全性已得到臨床證實(shí)。但痛風(fēng)患者的降尿酸治療敏感性存在較大個(gè)體差異，部分患者首次接受單藥治療，且劑量增至最大劑量時(shí)仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療，需聯(lián)合藥物治療控制尿酸水平。治療敏感性較差者不僅實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療的治療時(shí)間明顯延長(zhǎng)，藥物劑量和醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)明顯增加，而且血尿酸長(zhǎng)時(shí)間>360μmoL/L會(huì)加劇或加重痛風(fēng)相關(guān)的生理病理過程，對(duì)此臨床需引起高度重視[7]。

高脂血癥和痛風(fēng)均屬于代謝相關(guān)疾病，二者患病高危因素存在諸多重疊。臨床也發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)合并高脂血癥也并不少見。既往報(bào)道[8]指出，高脂血癥是痛風(fēng)發(fā)病的危險(xiǎn)因素，高脂血癥人群的痛風(fēng)患病率明顯高于自然人群。本研究從降尿酸治療敏感性的角度思考，并探討高脂血癥與降尿酸治療敏感性結(jié)局的關(guān)系，是本研究的創(chuàng)新點(diǎn)。本研究顯示，耐藥組在病程、痛風(fēng)發(fā)作頻率、血尿酸基線值、合并痛風(fēng)石、高血壓史、Scr水平方面明顯高于敏感組，痛風(fēng)隨病程延長(zhǎng)，體內(nèi)尿酸負(fù)荷逐漸增多，表現(xiàn)為血尿酸基線值較高，加上病情易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，若尿酸控制不佳，痛風(fēng)發(fā)作頻率隨之增加，且發(fā)作程度加重，緩解時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。Scr是評(píng)估腎功能的敏感指標(biāo)，痛風(fēng)患者合并慢性腎臟病比較常見，可表現(xiàn)為間歇性或持續(xù)性尿蛋白、水腫等癥狀。腎功能狀況是指導(dǎo)臨床選擇降尿酸藥物的重要依據(jù)。既往報(bào)道[9]認(rèn)為，合并腎功能受損的痛風(fēng)患者病情，腎臟排泄代謝功能減退，對(duì)降尿酸藥物治療的敏感性可能產(chǎn)生不利影響，但上述結(jié)論缺乏高證據(jù)等級(jí)的報(bào)道佐證。

本研究顯示，兩組血脂指標(biāo)TC、LDL-C水平比較不顯著，但耐藥組TG水平和高脂血癥檢出率明顯高于敏感組，HDL-C顯著低于耐藥組，與Albert J A[10]報(bào)道相符，提示血脂代謝異常與降尿酸治療敏感性存在某種關(guān)聯(lián)，敏感性較差的痛風(fēng)患者存在更嚴(yán)重的血脂代謝紊亂。多因素Logistic分析顯示，除外病程、血尿酸基線值、痛風(fēng)石、高血壓史等因素外，高脂血癥也是痛風(fēng)患者規(guī)律降尿酸治療敏感性較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.529，95%CI：1.138～1.920)，進(jìn)一步證實(shí)了上述猜想。高脂血癥與降尿酸治療敏感性的具體機(jī)制尚不明確，猜測(cè)認(rèn)為可能是：①高脂血癥對(duì)血液流變學(xué)的影響明顯，血流速度放緩和增加尿酸在關(guān)節(jié)處的沉積，不利于尿酸的代謝排出；②高脂血癥患者黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)的活性明顯增加，可加速體內(nèi)次黃嘌呤-黃嘌呤-尿酸的轉(zhuǎn)化過程，造成血尿酸生成增加。這也解釋了臨床中使用黃嘌呤氧化酶抑制劑(Xanthine oxidase inhibitor，XOI)治療可改善血脂代謝異常的現(xiàn)象[11]。③痛風(fēng)與高脂血癥是相互促進(jìn)的關(guān)系，長(zhǎng)期居高的血尿酸會(huì)加劇活性氧生成，破壞細(xì)胞內(nèi)皮功能和造成脂質(zhì)過氧化，加劇血脂代謝異常。耐藥組血尿酸基線值明顯高于敏感組，體內(nèi)血脂代謝紊亂更明顯，高脂血癥反作用于痛風(fēng)，通過影響血液流變學(xué)、促進(jìn)尿酸生成等機(jī)制加重痛風(fēng)病情，也可能是降低降尿酸治療敏感性的重要原因[12]。

本研究不足在于：病例來(lái)源比較單一，不同地區(qū)原發(fā)性痛風(fēng)患者的飲食習(xí)慣或生活健康意識(shí)存在差異，可能對(duì)研究造成一定干擾；樣本量有待進(jìn)一步豐富；未能探討原發(fā)性痛風(fēng)患者血尿酸水平與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性，血尿酸與血脂指標(biāo)的相互作用機(jī)制有待深入探究?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究論證了高脂血癥與痛風(fēng)患者規(guī)律降尿酸治療敏感性的關(guān)系，因此臨床中需重視痛風(fēng)患者的血脂監(jiān)測(cè)和調(diào)脂管理，對(duì)合并高脂血癥的痛風(fēng)患者需合理使用調(diào)脂藥物和降尿酸藥物，對(duì)實(shí)現(xiàn)持續(xù)達(dá)標(biāo)治療有益。