甲狀腺功能亢進癥治療方法的個體化選擇

葉山東

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)內(nèi)分泌科，合肥 230001

甲狀腺功能亢進癥是由各種原因?qū)е碌募谞钕偕掀ぜ毎铣珊头置谠黾訉?dǎo)致循環(huán)甲狀腺素水平升高的一組疾病，其中最常見的病因為彌漫性毒性甲狀腺腫，又稱Graves病，簡稱甲亢。在過去的幾十年乃至今后一段時間，其經(jīng)典而有效的方法仍是抗甲狀腺藥物、放射性131碘治療和手術(shù)治療等[1-5]，目前雖有一些方法在研發(fā)當中，但尚難以替代既往經(jīng)典的治療方法。上述3種經(jīng)典的治療手段雖然均有良好的療效，但均存在各自不同的缺陷，就個體而言，如何選擇一個相對合理有效的方法，需全面評估。

1 抗甲狀腺藥物(ATD)治療

ATD主要是硫脲類和咪唑類，目前在國內(nèi)可獲得的藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)。其治療的緩解率為50%～60%，尤其適合輕度甲亢、甲狀腺體積小以及促甲狀腺素受體抗體(TRAb)低滴度的患者，兒童和青少年甲亢可考慮首選，其復(fù)發(fā)率50%左右，尤其在TRAb持續(xù)高滴度、甲狀腺Ⅱ度以上腫大或減量就反復(fù)的患者中。在藥物選擇方面，一般推薦首選MMI，常用推薦劑量為每天15～30 mg,每天1～2次服用[6]。特殊情況下可考慮選擇PTU,如甲亢危象期、妊娠合并甲亢和服用MMI出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)等。針對妊娠合并甲亢需要選擇藥物治療時，妊娠早期指南多推薦選擇PTU，但在妊娠16周后的藥物選擇，歐洲甲狀腺協(xié)會(ETA)建議[7]：如果妊娠16周后需要ATD，應(yīng)考慮從PTU改為MMI，但美國甲狀腺協(xié)會和中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會對此未做明確推薦[2，7]。

所有選擇ATD治療的甲亢患者，均應(yīng)告知其可能的藥物不良反應(yīng)并進行定期監(jiān)測(尤其在起始治療3～6個月之內(nèi))，如過敏反應(yīng)(輕度可不停藥，予抗組織胺藥物治療；持續(xù)輕微皮膚過敏:需停藥，換用另一種ATD或改用放射性131碘或手術(shù)治療；嚴重過敏反應(yīng)：需停藥，不推薦用另一種ATD，應(yīng)改用放射性131碘或手術(shù)治療；PTU引起的部分皮膚癥狀應(yīng)排除血管炎可能)；血白細胞減少或粒細胞缺乏(發(fā)病為0.2%～0.5%，好發(fā)于服藥后最初2個月，MMI與劑量有關(guān)，PTU無劑量相關(guān)性，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥并積極治療，一般預(yù)后良好，此后應(yīng)采用放射性131碘或手術(shù)治療)和肝損害(發(fā)病率0.5%左右，兒童和青少年高于成年人[8]，PTU高于MMI，PTU肝損傷以肝細胞壞死性為主，MMI則以膽汁淤積性為主)等，其他少見或罕見的不良反應(yīng)為ANCA相關(guān)性血管炎[9](主要見于PTU，尤其是長期使用的患者)、胰島素自身免疫綜合征(IAS，多為MMI所致)和間質(zhì)性肺炎。

2 放射性131碘治療

自1942年Hamilton等報告采用放射性131碘治療甲亢以來，其已治愈成千上萬的甲亢患者。曾經(jīng)的疑慮和顧慮如致癌、致畸、加重甲亢、誘發(fā)危象等已被否定；曾經(jīng)的禁忌證已被放寬如：①年齡<25歲；②重度甲亢；③白細胞計數(shù)(WBC)<3.0 ×109/L；④有嚴重或活動性肝、腎疾?。虎萃谎?。對重度甲亢、甲亢心臟病等要求用ATD控制甲亢后再用131碘治療等，目前也已被突破。目前的131碘治療甲亢的經(jīng)驗和證據(jù)[2-5,10-12]顯示：131碘治療重度甲亢、甲狀腺腫大80 g以上的甲亢、甲亢心臟病或心力衰竭、甲亢合并白細胞血小板減少、原發(fā)性血小板減少性紫癜、肝損害、腎功能不全、黃疸、肝硬化、脾功能亢進合并全血細胞減少、浸潤性肺結(jié)核、1型糖尿病等，均安全有效，且一般無須一定先用ATD準備。其禁忌證僅限于妊娠和哺乳期女性患者、不能遵循放射性治療安全指導(dǎo)、合并或高度懷疑惡性甲狀腺腫瘤或未來 6個月內(nèi)計劃妊娠的女性。

131碘治療甲亢后的主要并發(fā)癥是甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)，也是大家關(guān)注的焦點問題。有文獻報告早期(1年內(nèi))甲減約20%，以后每年增加2%～3%，10年后達80%左右[13]?，F(xiàn)有的醫(yī)療水平無法避免和準確預(yù)測早發(fā)甲減的發(fā)生和自愈趨勢，其與劑量有一定關(guān)系。晚期甲減多為終身的，與劑量無明確關(guān)系[14]。目前多數(shù)專家[2,10-11]認為采用131碘治療是盡早治愈甲亢、縮短甲亢持續(xù)時間而不是避免甲減的發(fā)生，甲減是131碘治療的一種轉(zhuǎn)歸或是期望的結(jié)局，已成為公認的131碘治療目標要求。大劑量比小劑量的131碘治療能更快實現(xiàn)甲亢治愈[2]，從而降低甲亢相關(guān)的病死率，但是大多數(shù)患者會發(fā)生治療后甲減，需要個體化劑量的甲狀腺激素終生替代，這種療法既解決了甲亢的治療問題，也最大限度降低了甲減相關(guān)性疾病發(fā)生率。131碘治療前應(yīng)充分告知患者并簽署知情同意書。

3 手術(shù)治療

手術(shù)治療甲亢效果確切，起效快，但仍有一定的復(fù)發(fā)率，且存在難以完全避免的手術(shù)并發(fā)癥(如永久性甲減、甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷和手術(shù)后的局部出血)和手術(shù)帶來的局部不適。目前一般不常規(guī)推薦手術(shù)治療甲亢，但對以下患者可考慮選擇[2]：對周圍臟器有壓迫或胸骨后甲狀腺腫、疑似與甲狀腺癌或甲狀旁腺功能亢進并存、兒童甲亢ATD治療效果差者、妊娠期ATD控制不佳者，可在妊娠中期手術(shù)治療。并強調(diào)手術(shù)治療甲亢應(yīng)由熟練的?？仆饪漆t(yī)生操作，以盡可能減少并發(fā)癥的發(fā)生。美國甲狀腺協(xié)會有關(guān)甲亢治療方法的選擇[2]見表1。

表1 美國甲狀腺協(xié)會有關(guān)甲狀腺功能亢進癥治療方法選擇的個體化推薦[2]

4 其他治療方法

碳酸鋰可抑制甲狀腺素的釋放，小劑量可用于治療甲亢，尤其是在ATD治療出現(xiàn)粒細胞減少而不能應(yīng)用時或甲亢手術(shù)前準備時，一般不作為甲亢治療的常用藥物。近期國內(nèi)不少醫(yī)院開展了甲亢熱消融治療并取得中短期的良好療效，安全性也得到證實，但目前仍缺少中長期療效的評估。此外，如何精準保留甲狀腺體積、術(shù)后藥物管理、熱消融治療術(shù)后免疫反應(yīng)的觀察等問題尚需進一步探索，目前不常規(guī)推薦作為甲亢的治療手段[15]。其他一些新型處于研發(fā)和試驗的藥物也在開發(fā)中[16]，如通過耗竭B細胞(CD20單克隆抗體-利妥昔單抗)、阻斷B淋巴細胞激活或活性(抗CD40單克隆抗體-伊斯卡利單抗)、抑制B細胞增殖和分化(阻斷B細胞激活因子)、阻止免疫球蛋白再循環(huán)(FcRn療法)和TSHR多肽或阻斷抗體(阻斷TSH受體的激活)等，上述方法均具有一定的療效或某些方面的優(yōu)點，但其遠期安全性和療效尚待觀察和證實。

總之，自20世紀40年代以來，ATD、放射性131碘和手術(shù)一直是治療甲亢的主要手段，沒有發(fā)生實質(zhì)性改變，就每個甲亢的個體而言需根據(jù)其具體情況而合理選擇，其中每種方法都是有效的，需充分就有效性、安全性和不良反應(yīng)等方面和患者進行溝通，然后合理選擇。