老年認(rèn)知功能障礙可控危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

孫彬彬，張媛媛，賈建軍

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院: 1第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部，3第二醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)研究所，北京 100853；2中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第984醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100094)

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年認(rèn)知功能障礙成為嚴(yán)重危害老年人群的一組疾病，極大增加了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在過(guò)去的四十年中，許多臨床試驗(yàn)未能確定任何可以治愈癡呆癥的藥物，而來(lái)自流行病學(xué)和模擬研究的大量證據(jù)表明，針對(duì)主要可改變風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)因素的干預(yù)措施有益于老年認(rèn)知功能障礙患者的臨床結(jié)局。老年認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素諸多，雖然生物遺傳因素如高齡、性別、種族及遺傳學(xué)等影響因素?zé)o法改變，但其余危險(xiǎn)因素存在可干預(yù)的空間。從理論上講，高達(dá)40%的癡呆病例可以通過(guò)對(duì)可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)來(lái)預(yù)防[1]。認(rèn)識(shí)與了解這些危險(xiǎn)因素，有助于控制老年認(rèn)知障礙的預(yù)防及控制。本文擬對(duì)老年認(rèn)知功能障礙的可控危險(xiǎn)因素展開(kāi)綜述。

1 老年認(rèn)知功能障礙概念及分類

認(rèn)知障礙是認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，并影響個(gè)體的日?；蛏鐣?huì)能力，老年認(rèn)知功能障礙通常指獲得性認(rèn)知能力缺陷，與先天性認(rèn)知損害相區(qū)別?！毒裾系K診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版將認(rèn)知功能障礙劃分為譫妄、輕度認(rèn)知障礙和重度認(rèn)知障礙，統(tǒng)稱為“神經(jīng)認(rèn)知障礙”(neurocognitive disorders，NCDs)。其中，重度認(rèn)知障礙與癡呆對(duì)應(yīng)，其記憶領(lǐng)域不再具有最重要的地位，任何認(rèn)知領(lǐng)域的損傷都足以診斷NCDs。臨床上，老年患者認(rèn)知功能障礙涵蓋的病種及疾病狀態(tài)較多，主要分為遺傳變性類疾病和非遺傳變性類，前者主要包括阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)、路易體癡呆、帕金森病癡呆、額顳葉癡呆及亨廷頓病等；后者可歸因于缺血、缺氧、感染、腫瘤、免疫、營(yíng)養(yǎng)障礙、代謝、中毒、癲癇、手術(shù)、麻醉、情緒和精神障礙、藥物及外傷等各種因素。

2 老年認(rèn)知功能障礙的可控危險(xiǎn)因素

2.1 改善生活環(huán)境

2.1.1 自然環(huán)境危險(xiǎn)因素 自然環(huán)境危險(xiǎn)因素涉及生物性危險(xiǎn)因素(如細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng)等)、物理性危險(xiǎn)因素(如噪聲、電離輻射等)、化學(xué)性危險(xiǎn)因素(如毒物、農(nóng)藥、廢氣、污水等)。已知長(zhǎng)期接觸幾種重金屬(例如鋁、砷、鎘、鉛和汞)和殺蟲(chóng)劑可能與AD的病理進(jìn)程相關(guān)。暴露于鉛、錳、有機(jī)溶劑、某些農(nóng)藥和慢性電離輻射可以增加帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，meta分析表明住宅區(qū)高綠化度可以對(duì)認(rèn)知起到保護(hù)作用，而居住區(qū)接近交通主干道可能會(huì)增加認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，噪音與認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性不大[2]。環(huán)境空氣污染會(huì)對(duì)認(rèn)知能力產(chǎn)生不利影響[3]。

2.1.2 社會(huì)環(huán)境危險(xiǎn)因素 社會(huì)環(huán)境危險(xiǎn)因素包括教育水平、居住條件、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)收入、家庭關(guān)系及社會(huì)關(guān)系等。人群的整體認(rèn)知能力隨著教育水平的提高而提高，較高的兒童教育水平和高等教育水平可降低晚年癡呆癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。尤其是在兒童期、青春期和成年早期認(rèn)知發(fā)展階段，教育的收益最有成效[4]。生活在農(nóng)村地區(qū)和居住在貧困社區(qū)可能是癡呆癥和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素。良好的社會(huì)接觸和社會(huì)文化參與(如看電影和去博物館)被證明是認(rèn)知障礙的保護(hù)性因素，有利于保持大腦刺激、增強(qiáng)認(rèn)知儲(chǔ)備、釋放壓力及促進(jìn)身心健康。好的社會(huì)接觸包括保持良好婚姻狀況、與家人良好的交流并得到支持、與朋友有聯(lián)系、參加社會(huì)團(tuán)體及從事有償工作等。

2.2 改變生活方式

2.2.1 合理營(yíng)養(yǎng)與飲食 營(yíng)養(yǎng)素與飲食方式對(duì)認(rèn)知的影響備受關(guān)注，不健康的飲食方式被認(rèn)為是老年認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之一。近年來(lái)，研究重點(diǎn)已從孤立食物或營(yíng)養(yǎng)素對(duì)認(rèn)知功能的影響轉(zhuǎn)向食物或營(yíng)養(yǎng)素組合的影響，比如對(duì)飲食模式的研究。目前，地中海飲食和遠(yuǎn)離高血壓飲食法對(duì)心血管健康的影響已經(jīng)得到證實(shí)，有證據(jù)表明，堅(jiān)持這些飲食模式與輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)或AD的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，特別是兩種飲食模式的組合。此外，生酮飲食對(duì)認(rèn)知功能也具有改善作用，不僅可以改善癡呆模型小鼠的認(rèn)知功能[5]，還可以改善MCI群體的認(rèn)知功能[6]。但生酮飲食對(duì)癡呆癥患者的干預(yù)效果仍需要進(jìn)一步研究，因其對(duì)于中重度癡呆癥患者實(shí)施存在一定困難。

2.2.2 戒煙與適量酒精、咖啡、茶的攝入 長(zhǎng)期隨訪的縱向研究和meta分析均提示吸煙是癡呆的危險(xiǎn)因素。中年吸煙與晚年認(rèn)知能力較差也有相關(guān)性，正在吸煙老年人的全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加約30%[7]。有劑量-反應(yīng)meta分析提示飲酒與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)之間存在非線性關(guān)系[8]。與不飲酒者相比，低酒精攝入量(<11 g/d)所致認(rèn)知障礙的發(fā)生率較低，但大量飲酒(>11 g/d)的影響不顯著。此外，過(guò)量飲酒也是與死亡和殘疾相關(guān)的主要危險(xiǎn)因素之一?？Х葦z入與認(rèn)知障礙之間也存在非線性劑量依賴關(guān)系，適量咖啡飲用者(<2.8杯/d)比不飲用者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)更低，隨著咖啡攝入量的增加，其對(duì)認(rèn)知功能的益處變得不顯著，較高的咖啡攝入量(6杯/d)與腦容量下降及癡呆高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[9]。有研究提示飲茶與認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，尤其是綠茶，是認(rèn)知健康的重要保護(hù)因素[10]。

2.2.3 保證充足的睡眠及良好的睡眠質(zhì)量 睡眠模式與認(rèn)知障礙之間存在雙向關(guān)系，睡眠障礙既是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，也是認(rèn)知障礙的癥狀之一。睡眠障礙，包括過(guò)短睡眠時(shí)間、過(guò)長(zhǎng)睡眠時(shí)間、失眠、睡眠呼吸障礙(sleep breathing disorders，SBD)、晝夜節(jié)律受損和睡眠質(zhì)量下降，都與認(rèn)知損傷和AD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。部分研究表明睡眠持續(xù)時(shí)間和認(rèn)知功能之間的倒U形關(guān)系。極端睡眠時(shí)間(即每晚≤4 h或≥10 h)不僅與基線時(shí)認(rèn)知功能降低有關(guān)，而且與認(rèn)知能力下降更快有關(guān)[11]。SBD和高齡均為認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而兩者的結(jié)合對(duì)認(rèn)知功能的損害具有疊加作用?；加蠸BD的老年人較早出現(xiàn)MCI和癡呆癥，SBD會(huì)加劇老年癡呆癥患者的認(rèn)知障礙。

2.2.4 進(jìn)行體育活動(dòng) 規(guī)律的體育活動(dòng)或鍛煉能夠改善老年人整體的健康狀況，包括降低血管危險(xiǎn)因素的影響、控制體質(zhì)量、預(yù)防骨質(zhì)疏松及跌倒等。最新的meta分析研究顯示，體育活動(dòng)可以降低全因癡呆和AD的患病風(fēng)險(xiǎn)[12，13]。體育鍛煉可以延緩從MCI到癡呆的轉(zhuǎn)變[14]，即使老年癡呆高?；蛐偷娜巳?，規(guī)律的身體鍛煉也能減少老年癡呆的發(fā)病[15]。對(duì)于老年癡呆癥群體，參與體育活動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的影響仍存在爭(zhēng)議，但體育活動(dòng)干預(yù)可以降低殘疾、跌倒和神經(jīng)精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。目前，大部分研究對(duì)體育活動(dòng)強(qiáng)度、模式和時(shí)間沒(méi)有準(zhǔn)確的界定。

2.2.5 避免肥胖 中年超重、肥胖和腹型肥胖是晚年認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。最新的研究提示成年早期較高的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)與較高癡呆發(fā)病率獨(dú)立相關(guān)[16]。然而，晚年較高的BMI與較低的癡呆發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)。超重與肥胖和認(rèn)知障礙之間聯(lián)系的潛在機(jī)制尚不完全清楚。中年較高的BMI通常與心血管和代謝風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，這些因素與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而晚年的低BMI與營(yíng)養(yǎng)不良和高死亡率相關(guān)，可能增加了癡呆風(fēng)險(xiǎn)。此外，BMI的短期變化率也與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，體質(zhì)量大幅增加(10%)和減輕(10%)都可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍[17]。

2.2.6 保持健康的腸道微生態(tài) 腸道微生物在人體生理學(xué)和病理學(xué)中起著重要作用，基于改善腸道微生物群的療法已被用于改善健康狀況和治療疾病。越來(lái)越多的證據(jù)表明，健康的腸道微生物群對(duì)于正常的認(rèn)知處理至關(guān)重要，部分研究探索了腸道微生物群在認(rèn)知障礙中的潛在致病或治療作用。動(dòng)物研究表明，益生菌可以改善帕金森病大鼠模型和記憶缺陷小鼠模型的認(rèn)知功能[18,19]。雖然關(guān)于益生菌對(duì)人類認(rèn)知行為表現(xiàn)的影響證據(jù)較少，但現(xiàn)有的研究均給出了積極的結(jié)果[20,21]。因此，益生菌及腸道菌群移植，有望成為認(rèn)知障礙治療的新方法。

2.3 控制慢性病

2.3.1 常見(jiàn)心腦血管病、糖尿病與老年認(rèn)知障礙的關(guān)系 既往腦卒中史和新發(fā)腦卒中都與全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，腦卒中后MCI更為常見(jiàn)。已知中年高血壓是晚年認(rèn)知能力下降和癡呆的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素，降壓治療與后期癡呆或認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)[22]。而血壓的變異性(blood pressure variability, BVP)已成為認(rèn)知障礙和AD的新危險(xiǎn)因素。中年高BVP增加晚年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，高BPV與癡呆和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[23]。心血管病引起認(rèn)知功能損害，很大程度上與大腦灌注不足相關(guān)。糖尿病是癡呆的一個(gè)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。新的研究強(qiáng)調(diào)糖尿病只有在控制不佳時(shí)才與認(rèn)知障礙有關(guān)(即糖化血紅蛋白≥7.5%)，對(duì)認(rèn)知健康產(chǎn)生負(fù)面影響的是高血糖的程度，而不是糖尿病本身[24]。

2.3.2 其他疾病與老年認(rèn)知障礙的關(guān)系 首先，與腦部器質(zhì)性損害相關(guān)的各種疾病均可成為老年患者認(rèn)知功能障礙的原因之一，包括顱內(nèi)感染、腦部、代謝性腦病、中毒性腦病、腫瘤、外傷及癲癇等。其次，非神經(jīng)?？祁I(lǐng)域，老年患者的認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率也較高。如老年人貧血增加全因癡呆和MCI的風(fēng)險(xiǎn)；老年人反復(fù)發(fā)作的胃腸道感染也存在老年認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)；老年腎功能衰竭血液透析患者的認(rèn)知障礙患病率可接近80%[25]。老年患者圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率高達(dá)20%～45%[26]。年齡相關(guān)性聽(tīng)力下降為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[27]，聽(tīng)力治療有望改善老年人的認(rèn)知功能[28]。老年人精神心理因素如重度抑郁癥、精神分裂癥也可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，老年患者鎮(zhèn)靜藥物及抗膽堿能藥物的使用中也應(yīng)特別注意認(rèn)知功能的變化。

3 小 結(jié)

綜上，生活方式及生活環(huán)境的改變、積極控制慢性疾病有助于老年認(rèn)知功能的改善。既往研究多針對(duì)單一危險(xiǎn)因素的研究，未來(lái)的研究重點(diǎn)可能更注重多域干預(yù)，針對(duì)老年認(rèn)知功能障礙可控風(fēng)險(xiǎn)，給出以下建議：(1)避免有毒有害環(huán)境暴露；(2)重視教育對(duì)認(rèn)知的影響，并促進(jìn)終身學(xué)習(xí)；(3)保持良好的社會(huì)關(guān)系，重視心理健康；(4)健康的飲食方式；(5)戒煙；(6)避免過(guò)量飲酒；(7)適量飲用咖啡、綠茶；(8)增加身體活動(dòng)及體育鍛煉；(9)保持充足的睡眠及良好的睡眠質(zhì)量；(10)避免肥胖；(11)鼓勵(lì)使用助聽(tīng)器治療聽(tīng)力下降；(12)防止頭部受傷；(13)預(yù)防和控制慢性??；(14)促進(jìn)老年人合理用藥。