骨質(zhì)疏松與肌少癥之間的關(guān)系

周鳳云，耿健，程曉光

(1陜西中醫(yī)藥大學醫(yī)學技術(shù)學院，陜西 咸陽 712083；2北京積水潭醫(yī)院放射科，北京 100035)

隨著世界人口老齡化的日漸加劇，肌少癥和骨質(zhì)疏松這兩種常見的與年齡相關(guān)的退行性疾病患病率也不斷攀升。肌肉和骨骼對維持人體運動、姿勢以及抵御傷害起著重要作用。肌強度即肌肉力量，由肌肉量和肌肉質(zhì)量(非重量)決定；骨強度由骨量和骨質(zhì)量決定，2者分別是評價肌肉和骨骼健康狀況及功能的重要指標[1]。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉力量和骨強度的漸進性下降是衰老過程的關(guān)鍵特征[2]。肌肉量的喪失是一個漸進的過程，每年以1%～2%的速度下降，≥30歲人群肌肉質(zhì)量每十年減少3%～8%。肌肉量丟失的速度在60歲以后明顯加快，到80歲時失去約30%～50%的肌肉質(zhì)量[3]。骨量在30～70歲之間大約減少30%[4]。骨質(zhì)疏松和肌少癥常常同時發(fā)生，會加劇骨量的丟失和肌肉量的下降，導致疾病預后不良[2]。本文就骨質(zhì)疏松和肌少癥之間的關(guān)系進行綜述，以期為臨床骨骼肌肉疾病的診斷和治療提供方向。

1 骨質(zhì)疏松和肌少癥簡介

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種常見的肌肉骨骼疾病，其特征是骨量低下和骨微結(jié)構(gòu)惡化，會導致骨強度減弱，骨折風險增加[5]。目前，對于骨強度的測量主要依靠雙能X線骨密度儀(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)和定量計算機斷層掃描(quantitative computed tomography, QCT)。其中，DXA被世界衛(wèi)生組織(world health organization, WHO)推薦為評估骨量的金標準[6]。根據(jù)DXA的診斷標準，將骨密度低于年輕健康成年人平均值1.0～2.5個標準差定義為骨量減少，低于年輕健康成年人平均值2.5個標準差定義為骨質(zhì)疏松[7]?；赒CT測量的椎體骨密度是椎體中央松質(zhì)骨的體積骨密度(volume bone mineral density, vBMD)，相比DXA測量的面積骨密度，其測量結(jié)果不易受脊柱退變、小關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生以及血管鈣化的影響。國內(nèi)最新的骨質(zhì)疏松診斷專家共識提出，將腰椎體平均vBMD介于80～12 mg/cm3診斷為骨質(zhì)密度減低，vBMD<80 mg/cm3診斷為骨質(zhì)疏松[8]。

肌少癥是一種進行性、全身性的骨骼肌疾病，是指肌肉質(zhì)量和功能的加速喪失，與跌倒、功能下降、虛弱和死亡等多種不良后果有關(guān)[9,10]。肌少癥通常發(fā)生于老年人群中，肌肉力量下降較其他身體成份變化更早且更快[11]。歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP) 2指出，肌肉量或肌肉質(zhì)量低的人將會被診斷為肌少癥，而當肌肉量以及肌肉質(zhì)量的降低導致肌肉力量明顯下降并伴隨身體機能低下時，則被診斷為嚴重肌少癥[9]。握力測量值與年齡呈顯著負相關(guān)，與下肢肌肉量指數(shù)和身體質(zhì)量指數(shù)呈顯著正相關(guān)，常被推薦用于評估肌少癥和身體衰弱[12]。隨著對肌少癥的深入研究，基于DXA測量的下肢肌肉量是評價肌肉力量和診斷肌少癥的常用指標[13]。除此之外，EWGSOP2中也推薦使用計算機斷層掃描和磁共振成像技術(shù)分別作為測量肌肉量和肌肉質(zhì)量的手段[14]。

2 骨質(zhì)疏松癥和肌少癥之間的聯(lián)系

2.1 骨質(zhì)疏松和肌少癥的病理生理學

在組織學上，骨穩(wěn)態(tài)主要受成骨細胞、骨細胞和破骨細胞的控制。骨穩(wěn)態(tài)的破壞在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制中起著基礎(chǔ)性作用[3]。在病理生理學上，骨骼一直處于骨形成和骨吸收的動態(tài)平衡中，而當骨形成和骨吸收不耦合時，會導致骨代謝紊亂，進而引發(fā)骨疾病[15]。蛋白質(zhì)在肌肉的構(gòu)成、生長修復和耐力性等方面發(fā)揮重要作用。蛋白質(zhì)合成的凈增加或蛋白質(zhì)降解的凈減少會導致肌肉肥大，而蛋白質(zhì)合成的凈減少或蛋白質(zhì)降解的凈增加則導致肌肉萎縮。一些證據(jù)表明，骨質(zhì)疏松和肌少癥的病理生理學存在相當大的重疊，提示了共同治療的可能性[16,17]。有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥的發(fā)生可能與Ⅰ型纖維和Ⅱ型纖維的全身失活以及Ⅱ型纖維萎縮有關(guān)，而患骨質(zhì)疏松的老年人也常常伴隨Ⅱ型肌纖維萎縮[18]。同時，肌少癥和骨質(zhì)疏松有多種共同發(fā)病途徑，包括合成代謝激素分泌敏感性的降低、炎癥細胞因子活性的增加、骨骼肌或骨細胞釋放合成代謝或分解代謝分子(肌生長因子和骨生長因子)的減少等[5]。遺傳學發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥和肌少癥有共同的遺傳病因，這是由于成骨細胞和肌原細胞分化于相同的間充質(zhì)前體[19]。此外，骨質(zhì)疏松和肌少癥均為身體機能喪失、獨立性損害和長期住院的常見原因，與慢性疾病、營養(yǎng)狀況、生活方式、生理功能及內(nèi)分泌系統(tǒng)等有關(guān)，2者疊加的協(xié)同效應(yīng)可能導致多種嚴重的健康后果和結(jié)局，給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來沉重負擔[20]。

2.2 骨骼肌減少癥

2017年，Hirschfeld等[21]推薦使用“骨骼肌減少癥”這一術(shù)語來定義和描述同時遭受骨質(zhì)疏松和肌少癥的情況。WHO建議，當同時存在肌少癥和骨量減低或骨質(zhì)疏松時，則診斷為骨骼肌減少癥。有研究發(fā)現(xiàn)，患肌少癥的成年人同時患骨質(zhì)疏松的風險比正常成年人高4倍[5]。骨質(zhì)疏松和肌少癥共存患者的骨折風險明顯高于單純骨質(zhì)疏松或肌少癥的患者[22]。一項前瞻性觀察性研究指出，與未出現(xiàn)肌肉減少癥或骨質(zhì)減少癥的患者相比，骨骼肌減少癥患者的死亡率顯著增加(RR=1.49, 95%CI1.01～2.21)[23]。一項關(guān)于髖部骨折的研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌減少癥患者的死亡風險高于單純肌少癥、骨質(zhì)減少癥或骨質(zhì)疏松患者以及健康對照人群[24]。在整個生命周期中，內(nèi)分泌因素與骨骼肌減少癥有關(guān)。低睪酮和雌激素分別為男性和女性肌肉萎縮和骨質(zhì)流失的不利影響因素[19]。圍絕經(jīng)期女性(通常發(fā)生在45～55歲)骨骼肌減少癥的發(fā)病率高于同齡男性，可能與絕經(jīng)后女性激素代謝的快速變化有關(guān)[25]。此外，隨著年齡的增長，身體內(nèi)脂肪會逐漸堆積。脂肪對骨和肌的浸潤在過去被解釋為一種自然的年齡相關(guān)現(xiàn)象，但是近年這種情況被證實會導致骨骼肌減少癥[26]。老年性肌肉量減少結(jié)合身體脂肪量的增加會促進骨骼肌減少癥性肥胖的發(fā)生和發(fā)展，較單純骨骼肌減少癥或肥胖患者對身體造成更多不利影響[11,13]。

2.3 骨質(zhì)疏松和肌少癥的共同發(fā)病原因

骨骼和肌肉是肌肉骨骼系統(tǒng)同一功能單元的兩個部分[27]，骨質(zhì)疏松和肌少癥之間相互影響的機制復雜，包括內(nèi)分泌、機械力、遺傳因素和生活方式等。隨著年齡的增長，老年人的生理代謝功能下降，肌肉骨骼系統(tǒng)利用膳食蛋白質(zhì)和維生素D的敏感性會降低。而長期蛋白質(zhì)和維生素D攝入不足，不僅會導致肌肉萎縮，也會造成新生骨落后。骨骼和肌肉作為相鄰的兩個組織，可通過自分泌以及旁分泌對自身及彼此的代謝產(chǎn)生影響。因此，肌肉和骨骼近年來也被稱為“內(nèi)分泌器官”。肌肉生長抑制素和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路被證明可通過控制成骨細胞活性和肌肉再生介導肌肉和骨之間的“交流”[28]。此外，人體中雌激素、雄激素以及睪酮均與骨骼和肌肉組織的代謝相關(guān)。雌激素可以維持骨骼肌的收縮性、預防骨質(zhì)疏松，雄激素和睪酮可以促進肌細胞的增殖。且隨著年齡的增加，內(nèi)分泌器官功能下降，也會導致肌肉質(zhì)量的下降和骨質(zhì)量的降低。有研究表明，肌肉和骨骼之間存在機械力作用，肌肉力量越強，骨密度值越高。這是由于肌肉質(zhì)量的增加會使骨膜和膠原纖維拉伸，從而刺激骨生長[29]。肌肉質(zhì)量和力量之間的關(guān)系是雙向的，力量的減少可能造成身體功能和活動的減少，從而導致因廢用引起的肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松。有研究表明，肌肉力量受到部分遺傳因素調(diào)控，而遺傳因素對峰值骨量的獲得非常重要[30]。人體內(nèi)存在很多與肌少癥和骨質(zhì)疏松發(fā)病相關(guān)的編碼基因，如甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白21C、α輔肌動蛋白3、肌肉生長抑制素和甘氨酸-N-?；D(zhuǎn)移酶等[18]。此外，生活方式因素如吸煙、飲酒、體育活動和飲食質(zhì)量等，也是肌肉和骨骼衰老的共同決定因素[11]。吸煙和飲酒除了對成骨細胞功能有直接毒性作用外，也對鈣代謝以及蛋白質(zhì)代謝等造成不良的影響。一項研究表明，吸煙和飲酒與發(fā)生肌少癥以及骨折的風險增加有關(guān)[31]。臨床試驗表明，運動可以改善老年人肌肉質(zhì)量和身體機能，對骨骼和肌肉健康均有積極影響[32]。

3 干預與治療

3.1 運動和阻力訓練

運動是維持和增加肌肉量最簡單的方法，也是促進身體代謝最有效的方式[33]。運動鍛煉已經(jīng)成為骨質(zhì)疏松和肌少癥干預治療中必不可少的環(huán)節(jié)。有證據(jù)表明，力量訓練是增強老年人肌肉質(zhì)量和力量的有效干預措施之一[34]。與有氧運動相比，肥胖的老年人通過阻力運動或有氧加阻運動可減少飲食結(jié)構(gòu)不良引起的肌肉量損失[35]。因此，運動常用于治療、減緩和預防肌肉量減少和肌力下降。阻力訓練增強了神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的生理適應(yīng)能力，對肌肉力量產(chǎn)生積極影響。此外，阻力訓練也是肌肉蛋白質(zhì)合成的有利刺激因素，最終促進肌肉質(zhì)量增加。有研究表明，終身體育鍛煉有助于延遲肌肉和骨質(zhì)的流失，中年身體活動的增加可降低晚年活動能力受損的風險[36]。有證據(jù)表明，在更年期不同的階段，更高水平的體育活動對骨骼肌健康是有益的，但體力活動與骨密度之間的關(guān)系尚未明確[25]。上述研究表明，體育活動對肌肉力量和骨強度有重要意義，但有關(guān)體育訓練強度、質(zhì)量和持續(xù)時間的詳細“處方”仍然有待探索。

3.2 營養(yǎng)攝入

有證據(jù)表明，攝入富含維生素C的水果可能有助于減少中年絕經(jīng)后婦女骨量肌量減少性肥胖(伴有骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松和肌少癥的人同時出現(xiàn)肥胖)的發(fā)生風險[37]。維生素D是一種脂溶性維生素，可以調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進骨骼生長。維生素D與肌纖維上的維生素D受體結(jié)合，可參與和調(diào)節(jié)肌細胞的增殖和分化[38]。有研究表明，攝入維生素可以改善骨骼肌的功能，降低老年人的骨折風險，是防治骨質(zhì)疏松的重要措施[39]。膳食中鉀的負離子可以作為堿性來源，中和酸負荷，從而減少骨骼中的鈣流失[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，微量營養(yǎng)素如鈣、鎂和鉀的攝入不足，或鈉和磷的過量攝入，均與骨量降低、肌少癥和肥胖有關(guān)[37]。此外，老年人因攝入及吸收蛋白質(zhì)的能力下降，導致肌質(zhì)蛋白及肌纖維合成減少，從而可能加快肌少癥的進展。因此，保證老年人足夠的能量攝入，維持能量正平衡，對骨質(zhì)疏松及肌少癥的預防有積極影響。

3.3 藥物治療

目前，尚未有特定的藥物被批準用于肌少癥的治療，這可能反映了肌少癥作為最新建立的疾病的新穎性[16]。相比之下，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物廣泛可用，包括長效雙磷酸鹽、阿法骨化醇、地諾單抗以及激素藥物等。長效雙磷酸鹽能夠通過促進鈣磷吸收，調(diào)節(jié)骨代謝，進而改善骨質(zhì)疏松癥相關(guān)癥狀。阿法骨化醇通過增加腎小管及小腸對鈣的吸收性，改善骨質(zhì)疏松的癥狀。地諾單抗可抑制破骨細胞的功能，預防骨丟失[19]。有研究表明，治療骨質(zhì)疏松的藥物對骨骼肌減少癥有正向作用。其中，激素給藥是骨骼肌減少癥的一種探索性的治療方法，包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和激素替代療法[40]。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑對肌肉和骨骼有合成代謝作用，可提高骨量和肌肉力量。激素代替療法可通過注射生長激素釋放激素類似物，促進脂肪分解，減少內(nèi)臟脂肪，增加骨骼肌的面積和密度[40]。此外，雄激素既可以通過激活磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，促進肌肉和骨骼等組織的蛋白合成；也可以通過抑制叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子活化，抑制泛素-蛋白酶體和自噬性溶酶體系統(tǒng)的激活，減少蛋白質(zhì)的降解；還可以激活Ras-絲裂原活化蛋白激酶-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，促進肌細胞增殖。其與細胞內(nèi)受體結(jié)合，可抑制肌肉生長抑制素的表達，間接提高肌量和肌力[16]。但由于現(xiàn)階段缺乏針對肌少癥的診斷金標準和特異性評價指標，專門治療骨骼肌減少癥的藥物尚不明確。

4 總 結(jié)

綜上，骨質(zhì)疏松和肌少癥之間存在著共同的生理病理途徑及患病因素，2者結(jié)合形成的骨骼肌減少癥在老年人中廣泛存在，對醫(yī)療系統(tǒng)造成嚴重負擔。老年人適當?shù)臓I養(yǎng)攝入和體育鍛煉不僅對骨骼和肌肉生長產(chǎn)生重要作用，也有利于改善身體機能，降低骨折的風險。建議老年人每年應(yīng)進行骨密度測量和步速評估，以便盡早采取相應(yīng)的治療措施，延緩和預防骨骼肌減少癥的發(fā)生?，F(xiàn)階段，雖然骨骼肌減少癥已引起了國內(nèi)一些學者的關(guān)注，但其相關(guān)研究仍處于探索階段，尚無全面的診斷標準、快速的測量工具和有效的治療藥物，未來尚需更多的大型研究進行探討。