注意新型非甾體抗雄激素藥物阿帕他胺引起的皮膚不良事件

陳玲玲

作者單位：215002 江蘇蘇州，蘇州市立醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院皮膚科

阿帕他胺(apalutamide)是一種新型口服非甾體抗雄激素藥物，可直接與雄激素受體(androgen receptor，AR)的配體結(jié)合域結(jié)合抑制雄激素與AR的結(jié)合、AR核易位和AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，進而誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡[1]。兩項全球多中心RCT研究(SPARTAN研究[2]和TITAN研究[3])先后證實阿帕他胺聯(lián)合雄激素剝奪療法(androgen-deprivation therapy，ADT)相比安慰劑聯(lián)合ADT可顯著降低非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC)和轉(zhuǎn)移性去勢敏感前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC)患者的疾病進展風(fēng)險和死亡風(fēng)險。基于這兩項關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗，阿帕他胺相繼被美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐盟藥物管理局和中國國際藥品監(jiān)督管理局批準用于nmCRPC和mCSPC的治療。

新型的抗腫瘤藥物近年來臨床使用逐漸增多，出現(xiàn)了與以往傳統(tǒng)藥物誘導(dǎo)的皮膚不良反應(yīng)不同的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)有報告的新型靶向藥物的皮膚不良反應(yīng)的常見表現(xiàn)：發(fā)疹性型藥疹、痤瘡樣皮疹、手足綜合征、皮膚瘙癢、甲溝炎及甲周化膿性肉芽腫、白癜風(fēng)、毛發(fā)改變、口腔炎等；少見重癥的不良反應(yīng)：重癥多形紅斑(SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)等?？紤]到出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的概率遠高于變態(tài)反應(yīng)范疇，甚至可能屬于藥物本身藥理作用在非靶器官的作用，還有相當一部分發(fā)病機制不明確。

在TITAN研究中，阿帕他胺組報道的皮膚不良反應(yīng)：皮疹、紅斑、表皮剝脫、丘疹、斑丘疹、膿皰、水皰、蝶形皮疹、癢疹、泛發(fā)性皮疹、生殖器皮疹、口腔潰瘍、口腔炎、蕁麻疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣皮疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥等[3]。在SPARTAN研究和TITAN研究中，阿帕他胺組的皮疹發(fā)生率分別為191/803(23.8%)及142/524(27.1%)。最常見的報道是皮疹，全身性皮疹和斑丘疹，發(fā)生率分別為167/1 327(12.6%)，53/1 327和60/1 327(4.5%)。其中日本患者參與的PCR1008研究中，35/68(51.5%)的患者出現(xiàn)皮疹，其中皮疹，全身性皮疹和斑丘疹發(fā)生率分別為13/68(19.1%)，11/68(16.2%)和11/68(16.2%)，高于全球觀察到的水平，少見皮疹、多形紅斑及口腔炎的發(fā)生率3/68(4.4%)也高于全球水平，6/1 327(0.45%)和10/1 327(0.75%)[4]。

2022年阿帕他胺在我國通過醫(yī)保雙通道，使得越來越多的中國非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性去勢敏感前列腺癌的患者可及該藥，隨之而來出現(xiàn)不少藥物不良反應(yīng)報道，目前臨床已經(jīng)碰到的臨床表現(xiàn)有皮膚瘙癢、皮膚干燥、發(fā)疹性藥疹、重癥多形紅斑、中毒性表皮壞死松解癥、伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)等，但目前還沒有明確的數(shù)據(jù)報道。參照日本人群的數(shù)據(jù)，我國阿帕他胺引起的皮疹發(fā)生率估計在30%左右，需引起重視。

根據(jù)體表受累面積(BSA)可將皮疹嚴重度分為3個等級：(1)Grade 1級：<10% BSA；(2)Grade 2級：10%～30% BSA；(3)Grade 3級：30% BSA。在SPARTAN研究和TITAN研究中，阿帕他胺組Grade 1級發(fā)生率分別為69/803(8.6%)和57/524(10.9%)；Grade 2級發(fā)生率分別為80/803(10.0%) 和52/524(9.9%)；Grade 3級發(fā)生率分別為42/803(5.2%) 和33/524(6.3%)。在SPARTAN研究和TITAN研究中，阿帕他胺出現(xiàn)皮疹的中位時間是用藥后的82 d和80.5 d。在SPARTAN研究中，81%出現(xiàn)任何級別的皮疹患者有緩解，緩解中位時間為59.5 d，而在TITAN研究中緩解中位時間為100 d。

阿帕他胺相關(guān)的皮膚不良事件多數(shù)為輕中度，在采取適當治療后可緩解或消退，極少情況下出現(xiàn)嚴重皮膚反應(yīng)，需要立刻停止使用阿帕他胺，并不可再使用本藥，患者需立刻住院治療。因此，為提高阿帕他胺治療的安全性和用藥依從性，用藥前醫(yī)護人員應(yīng)積極與患者溝通，加強患者教育，早期識別并及時處理皮膚不良反應(yīng)提升患者的藥物治療獲益，提高患者的生活質(zhì)量。