在JAK 抑制劑失效后：繼續(xù)還是切換？來自注冊管理機構 JAK-pot 協(xié)作的數(shù)據(jù)

王心雨，劉昱東

作者單位：100005 北京，北京醫(yī)院，國家衛(wèi)健委北京老年醫(yī)學研究所

JAK(Janus kinase inhibitors)抑制劑是一類靶向合成改善病情抗風濕藥(biologic disease-modifying antirheumatic drug，tsDMARDs)，目前在風濕免疫領域主要用于治療類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)[1]。隨著新的Janus激酶抑制劑(JAKi)的出現(xiàn)，具有了不同的Janus激酶(JAK)抑制曲線，在RA患者對第一個JAKi反應不足后，有可能使用另一種JAKi進行治療。Pombo-Suarez等[2- 3]在《風濕病學年鑒》發(fā)文，比較了第一次Janus激酶抑制劑(JAKi)失敗后繼續(xù)應用JAKi或者改用生物改善病情抗風濕藥(bDMARD)對于RA患者的有效性。

這是一項對JAK-pot項目中17個國家登記處前瞻性收集數(shù)據(jù)的協(xié)作觀察研究。該研究前瞻性收集了JAKi治療失敗且隨后接受第二次JAKi或bDMARD治療的RA患者的數(shù)據(jù)?；€定義為第一次JAKi失敗后每次治療的開始日期。為了減少缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量，基線特征被估算為基線日期前2個月至基線日期后1 d之間的時間窗口中可用的值。每個療程定義為從治療開始到治療停止、參與登記結束或隨訪結束(2021年11月)，以先到者為準。停藥原因分類為無效、不耐受或其他。主要結果是藥物保留，在所有登記處都進行了評估。次要結果[1]是停止第二次治療的原因取決于停止第一次JAKi的原因和隨著時間的推移臨床疾病活動指數(shù)(CDAI)的演變[2]。CDAI不包括急性期反應物，因此比疾病活動量表更適合衡量疾病活動。協(xié)變量是性別、年齡、疾病持續(xù)時間、血清陽性、先前使用的bDMARD數(shù)量、第一次JAKi的類型、停止第一次JAKi的原因(缺乏療效/不良事件(AE)/其他)、第一次JAKi的治療時間、吸煙(曾經(jīng)/從不)、合并癥(存在/不存在)、伴隨的糖皮質(zhì)激素(存在/不存在)、csDMARD治療(是/否)、CDAI 和功能狀態(tài)。使用標準描述性統(tǒng)計分析基線特征，24例患者的暴露值具有有效值。對于所有分析，缺失使用鏈式方程的多重插補來插補協(xié)變量。對于主要結果，通過對數(shù)秩檢驗和調(diào)整潛在混雜因素的Cox回歸分析評估。使用線性回歸模型估計臨床疾病活動指數(shù)(CDAI)隨時間的變化，調(diào)整混雜因素。對于次要結果，檢查停止第一次JAKi的原因與停止后續(xù)治療的原因之間的關聯(lián)在循環(huán)器和切換器組之間，其使用了Fisher精確檢驗。對于1年的疾病活動，其使用三步程序來確定治療反應差異。同時使用線性回歸估計了藥物轉換組疾病活動的變化，并調(diào)整了混雜因素。

該研究共收集了來自17個國家的2 000例JAKi治療失敗的患者，其中365例接受了第二次JAKi治療，1 635例轉為使用bDMARD。與改用bDMARD的患者相比，開始另一種JAKi的患者年齡更大、病程更長、血清反應陽性率更高、既往接受過bDMARD的次數(shù)更多并且首次JAKi治療的暴露時間更長。大多數(shù)患者接受托法替尼(61.5%)或巴瑞替尼(37.2%)作為首次JAKi。當停止第一次JAKi的原因是缺乏療效時，兩個治療組中的大多數(shù)患者也會因此而停止(組間差異：P=0.52)。如果第一個JAKi因AE而停用，而使用了第二個JAKi，則停止其原因更有可能是另一個AE，而如果使用bDMARD，則檢測到更多的變異性(P=0.01)。更換藥物治療組的平均CDAI改善為10.8(95% CI 3.4至18.2)，而bDMARD組為10.4(95% CI 3.1至17.7)(P=0.79)。

該研究是在當前臨床實踐的真實條件下進行的，其結果表明在第一次JAKi失敗后，使用第二次JAKi或者是改用bDMARD具有相似的效果。然而，當?shù)谝粋€JAKi因AE停止時，第二個JAKi也更有可能因另一個AE而停止，這可能表明在這種情況下切換到bDMARD可能是更合理的選擇。