新型脂肪因子鳶尾素與缺血性腦卒中關系的研究進展

鄒丹 湯永紅 夏鳳娟

缺血性腦卒中（Ischemic stroke，IS）指由各種原因所致局部腦組織缺血缺氧壞死，出現(xiàn)臨床上對應的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)。在全球范圍內，卒中是第二大死亡合并殘疾原因，其中缺血性卒中占比最高，約62.4%[1]。代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）是一組以“胰島素抵抗”為中心環(huán)節(jié)的心血管危險因素，包括中心性肥胖、高血壓、高血脂和糖尿病等[2]。動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種慢性自身免疫炎性疾病，其病理生理過程包括脂質浸潤、血管平滑肌細胞激活、內皮功能障礙、血栓形成、氧化應激和血管炎癥等，炎癥促進了斑塊的形成和發(fā)展，最終導致斑塊破裂引發(fā)急性心腦血管事件[3]。脂肪因子是指由脂肪組織產(chǎn)生的各種生物活性物質，具有調節(jié)機體代謝、炎癥和內分泌功能[4]，鳶尾素最初被發(fā)現(xiàn)時為一種肌因子，近年來被定義為一種新型抗炎脂肪因子[5]，與MS、AS、IS 的發(fā)生發(fā)展及預后密切相關。

1 鳶尾素

鳶尾素于2012 年被發(fā)現(xiàn)，以希臘信使女神Iris 的名字命名，是一種由運動誘導產(chǎn)生的來源于Ⅲ型纖連蛋白結構域包含蛋白5（FNDC5）的循環(huán)多肽[6]。其由轉錄共激活因子PPARγ 及其輔激活因子-1α（PGC1α）調節(jié)，可激活脂肪組織產(chǎn)熱功能，導致機體能量消耗增加，改善葡萄糖耐量減輕胰島素抵抗，還可減少肝臟脂質積累[7]。其作為能量代謝的重要調節(jié)劑，對2 型糖尿?。═2DM）和肥胖癥具有保護作用，參與心血管系統(tǒng)的調節(jié)，在情緒調節(jié)中充當行為抗抑郁藥，可防止骨質流失和肌肉萎縮，除此之外還能增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，對大腦認知功能產(chǎn)生有益影響[8]。由此可見，鳶尾素具有強大的潛在治療作用。

2 鳶尾素與MS

目前在肥胖及糖尿病等代謝性疾病中循環(huán)鳶尾素水平存在爭議。首先，關于鳶尾素與肥胖，有動物研究結果表明肥胖與骨骼肌中鳶尾素前體（FNDC5）基因表達呈正相關，但循環(huán)中鳶尾素水平往往較低[9]。相反，也有研究顯示，空腹血糖受損的肥胖個體與葡萄糖耐量正常的非肥胖個體相比，肥胖個體具有更高濃度的循環(huán)鳶尾素[10]。鳶尾素作為一種抗炎脂肪因子，在肥胖患者中水平降低表明機體對疾病的抵抗能力減弱，而鳶尾素水平升高一方面可能與機體對鳶尾素的敏感性降低有關，這與肥胖相關胰島素抵抗中胰島素水平升高相似，即存在鳶尾素抵抗[11]，另一方面其分泌增加可能作為機體的一種適應性反應，以抵消過度肥胖導致的胰島素抵抗對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的損害。并且有研究表明，循環(huán)中高鳶尾素水平可以預測與肥胖患者減重后體重反彈相關的胰島素抵抗發(fā)生[12]。其次，關于鳶尾素與胰島素抵抗，既往有研究顯示循環(huán)鳶尾素與非糖尿病患者的胰島素抵抗直接且正相關[13]，近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)鳶尾素可通過不同通路和途徑來改善肥胖和T2DM 中的胰島素抵抗[14～16]。最后，關于鳶尾素與糖尿病，近年來的一項薈萃分析顯示T2DM 組患者的循環(huán)鳶尾素水平低于對照組[17]，在糖尿病或肥胖動物模型中，鳶尾素可改善血糖并促進體重減輕[18]。但也有研究顯示，T2MD 患者血漿鳶尾素水平升高，這可能是機體恢復葡萄糖耐量的生理嘗試或抵抗代謝壓力的防御機制[19]。由此可見，在肥胖或T2DM 患者中循環(huán)鳶尾素水平降低，可通過增加循環(huán)鳶尾素水平來減輕體重及改善胰島素抵抗，但當機體出現(xiàn)明顯胰島素抵抗或存在鳶尾素抵抗時，其循環(huán)水平則有可能升高，而升高的循環(huán)鳶尾素可作為胰島素抵抗的預測因子。

3 鳶尾素與IS

3.1 鳶尾素與內皮功能障礙目前多個臨床前模型評估了鳶尾素在內皮功能障礙發(fā)展中的可能作用。Song 等[20]研究首次證明鳶尾素可通過激活細胞外信號相關激酶（ERK）信號通路促進內皮細胞增殖，通過上調Bcl-2 和下調 Bax/Caspase 水平來減少高糖誘導的細胞凋亡。Zhang 等[21]實驗表明用外源性鳶尾素治療可通過上調蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/S6 蛋白激酶1/核因子E2 相關因子2（AKT/mTOR/S6K1/Nrf2）通路來增加血管內皮細胞活力和刺激新生血管生成，但是，斑塊新生血管生成也可能導致AS 斑塊不穩(wěn)定，從而引起斑塊破裂出血和血栓形成[22]。此外，鳶尾素還可通過AMP活化蛋白激酶-內皮一氧化氮合酶（AMPK-eNOS）通路促進內皮依賴性擴張改善血管內皮功能[21]。因此，鳶尾素可通過各種通路參與內皮細胞增殖和凋亡、刺激新生血管生成及改善血管內皮功能。

3.2 鳶尾素與氧化應激Askari 等[23]研究顯示，用鳶尾素干預可減少導致AS 的氧化應激對血管內皮細胞的損傷。研究表明，鳶尾素通過激活核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信號通路，增加包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶-9（Cat-9）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）等在內的關鍵抗氧化酶的表達，抑制過氧化氫的產(chǎn)生，從而保護血管內皮細胞免受細胞氧化損傷[24]。此外，在AS 中，巨噬細胞內脂蛋白過多會激活細胞內質網(wǎng)應激并引發(fā)細胞凋亡，導致內容物釋放到細胞外從而惡化斑塊炎癥狀態(tài)，影響斑塊穩(wěn)定性[25]，鳶尾素可通過抑制內質網(wǎng)應激通路來減少細胞凋亡，從而延緩疾病進展。

3.3 鳶尾素與血脂異常鳶尾素可能通過抑制脂肪生成和調節(jié)脂質穩(wěn)態(tài)，建立一個AS 性血脂異常的潛在治療靶點。一方面，鳶尾素可通過依賴于AMP 活化蛋白激酶（AMPK）和甾醇調節(jié)元件結合轉錄因子2（SREBP2）信號傳導的機制來抑制肝臟膽固醇的產(chǎn)生[26]，另一方面，鳶尾素的過表達可以通過上調肝臟和腸道中ABCG5/ABCG8 的表達，從而增加膽汁膽固醇的轉運和糞便膽固醇的輸出，改善高脂血癥[27]。

3.4 鳶尾素與慢性炎癥有研究提出鳶尾素不僅抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，還影響AS 病變中炎癥細胞行為[28]。鳶尾素通過抑制ROS-NLRP3 炎性小體信號傳導來緩解糖基化終產(chǎn)物誘導的炎癥反應[29]，通過抑制氧化低密度脂蛋白誘導的細胞炎癥和細胞凋亡顯著降低了載脂蛋白E 缺陷小鼠的AS[30]。這些均表明鳶尾素有可能作為控制AS 相關慢性炎癥的新靶點。

3.5 鳶尾素與IS 的發(fā)生發(fā)展鳶尾素可通過調節(jié)不同的通路在IS 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮保護性作用。Guo 等[31]研究顯示，鳶尾素可以抑制腦組織中基質金屬蛋白酶-9 的表達和活性，通過影響血腦屏障的通透性來保護其免受破壞。此外，研究人員證明了鳶尾素在細胞凋亡、氧化應激和炎癥反應中的保護潛力[23]，這些疾病過程是腦損傷急性期的主要病理變化，可導致嚴重的神經(jīng)功能障礙和不可逆的神經(jīng)元死亡[32]。近年來的研究顯示，鳶尾素可通過激活BDNF 和ERK1/2（增殖通路）抗凋亡信號通路減少腦梗死的體積和減輕腦水腫[33]，通過抑制ROS-NLRP3 炎癥信號通路減輕氧-葡萄糖剝奪（OGD）誘導的氧化應激和炎癥反應[34]，通過激活Notch 信號通路減弱炎癥反應來減輕腦水腫，減少海馬神經(jīng)元的凋亡來改善神經(jīng)功能[35]，還可通過下調TLR4/MYD88 通路減少NF-κB 激活引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應，減少腦缺血再灌注后的損傷[36]。此外，徐瑄培等[37]研究表示，鳶尾素可減輕新生大鼠的缺血缺氧性腦損傷，且療效與其使用劑量有關。總之，這些結果均表明鳶尾素可能在IS 期間發(fā)揮神經(jīng)保護作用，且其療效可能存在劑量依賴性。

4 IS 的治療及預后

Guo 等[38]研究得出，低中強度的有氧運動可能通過促進腦組織中鳶尾素的分泌來減輕腦損傷引起的血腦屏障損傷，而且，其神經(jīng)保護作用與外源性鳶尾素的治療相同，甚至還有研究表明，當無法進行身體活動時，鳶尾素注射液可以替代運動[39]，這對改善IS 患者中長期臥床者的預后具有重要意義。另外，鳶尾素還可提高其他治療方法的療效，近年來研究表示，干細胞移植療法將是改善腦損傷后行為障礙和促進腦損傷恢復的有效方法，而鳶尾素可能是從各個方面增強其療效的新型理想靶點[40]。

鳶尾素與IS 后癡呆及抑郁相關。既往動物實驗研究顯示，F(xiàn)NDC5/Irisin 在大腦中高度表達，并且可能通過調節(jié)BDNF 水平參與海馬神經(jīng)的發(fā)生，影響記憶和認知功能[41]。最近的一些研究也表明，鳶尾素通過激活自噬作用減少老年癡呆小鼠淀粉樣蛋白積累，從而對認知功能和記憶產(chǎn)生保護作用[42]。不僅如此，鳶尾素在由IS 導致的認知功能障礙中也具有重要作用，Jin 等[43]研究結果表明，鳶尾素可以通過上調klotho 基因的表達來預防腦缺血后的死亡率和改善認知功能障礙。IS 后抑郁（PSD）是老年IS 患者中常見且嚴重的心理并發(fā)癥，患有PSD 的個體預后較差，死亡風險增加，生活質量下降[44]。Wang 等[45]已經(jīng)證明，鳶尾素通過調節(jié)大腦前額葉皮層的能量代謝，在誘導慢性不可預測應激大鼠的抗抑郁樣作用方面發(fā)揮著至關重要的作用。而且，血清鳶尾素水平降低是發(fā)生PSD 風險的有力生物標志物[46]。最近的一項研究表明，早期PSD 病史還會增加老年患者5 年內IS 后癡呆的風險[47]，由此可見，鳶尾素與IS 后的認知功能障礙及抑郁均有著密切聯(lián)系，有可能成為其治療靶點，針對PSD 的早期干預，還有可能減少老年患者IS 后癡呆的發(fā)生，這對提高其生活質量具有重要意義。此外，研究表明，IS 患者血清中鳶尾素濃度較高時，神經(jīng)功能障礙的恢復較好，血清鳶尾素水平可以預測IS 患者的短期預后[48]。

5 總結與展望

鳶尾素作為一種保護性脂肪因子，參與了以胰島素抵抗為中心環(huán)節(jié)的代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展，通過減少內皮功能損傷、抑制氧化應激、改善血脂異常、促進抗炎等在預防AS 方面具有直接作用，通過影響血腦屏障的通透性以及在氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡等方面影響IS 的疾病進展，而且，鳶尾素還可以在IS 后癡呆以及IS 后抑郁等常見IS 并發(fā)癥的治療中發(fā)揮重要作用，循環(huán)中鳶尾素水平對IS 患者的短期預后具有較好的預測價值。目前綜合相關研究大多來自動物實驗，未來我們應該增加鳶尾素在IS 治療中的臨床研究，并且可以擴大樣本量，為IS 的治療及改善其預后提供更多的臨床依據(jù)。