新型脂肪因子鳶尾素與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

鄒丹 湯永紅 夏鳳娟

缺血性腦卒中（Ischemic stroke，IS）指由各種原因所致局部腦組織缺血缺氧壞死，出現(xiàn)臨床上對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)。在全球范圍內(nèi)，卒中是第二大死亡合并殘疾原因，其中缺血性卒中占比最高，約62.4%[1]。代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）是一組以“胰島素抵抗”為中心環(huán)節(jié)的心血管危險(xiǎn)因素，包括中心性肥胖、高血壓、高血脂和糖尿病等[2]。動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種慢性自身免疫炎性疾病，其病理生理過(guò)程包括脂質(zhì)浸潤(rùn)、血管平滑肌細(xì)胞激活、內(nèi)皮功能障礙、血栓形成、氧化應(yīng)激和血管炎癥等，炎癥促進(jìn)了斑塊的形成和發(fā)展，最終導(dǎo)致斑塊破裂引發(fā)急性心腦血管事件[3]。脂肪因子是指由脂肪組織產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、炎癥和內(nèi)分泌功能[4]，鳶尾素最初被發(fā)現(xiàn)時(shí)為一種肌因子，近年來(lái)被定義為一種新型抗炎脂肪因子[5]，與MS、AS、IS 的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

1 鳶尾素

鳶尾素于2012 年被發(fā)現(xiàn)，以希臘信使女神Iris 的名字命名，是一種由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的來(lái)源于Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域包含蛋白5（FNDC5）的循環(huán)多肽[6]。其由轉(zhuǎn)錄共激活因子PPARγ 及其輔激活因子-1α（PGC1α）調(diào)節(jié)，可激活脂肪組織產(chǎn)熱功能，導(dǎo)致機(jī)體能量消耗增加，改善葡萄糖耐量減輕胰島素抵抗，還可減少肝臟脂質(zhì)積累[7]。其作為能量代謝的重要調(diào)節(jié)劑，對(duì)2 型糖尿?。═2DM）和肥胖癥具有保護(hù)作用，參與心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，在情緒調(diào)節(jié)中充當(dāng)行為抗抑郁藥，可防止骨質(zhì)流失和肌肉萎縮，除此之外還能增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，對(duì)大腦認(rèn)知功能產(chǎn)生有益影響[8]。由此可見(jiàn)，鳶尾素具有強(qiáng)大的潛在治療作用。

2 鳶尾素與MS

目前在肥胖及糖尿病等代謝性疾病中循環(huán)鳶尾素水平存在爭(zhēng)議。首先，關(guān)于鳶尾素與肥胖，有動(dòng)物研究結(jié)果表明肥胖與骨骼肌中鳶尾素前體（FNDC5）基因表達(dá)呈正相關(guān)，但循環(huán)中鳶尾素水平往往較低[9]。相反，也有研究顯示，空腹血糖受損的肥胖個(gè)體與葡萄糖耐量正常的非肥胖個(gè)體相比，肥胖個(gè)體具有更高濃度的循環(huán)鳶尾素[10]。鳶尾素作為一種抗炎脂肪因子，在肥胖患者中水平降低表明機(jī)體對(duì)疾病的抵抗能力減弱，而鳶尾素水平升高一方面可能與機(jī)體對(duì)鳶尾素的敏感性降低有關(guān)，這與肥胖相關(guān)胰島素抵抗中胰島素水平升高相似，即存在鳶尾素抵抗[11]，另一方面其分泌增加可能作為機(jī)體的一種適應(yīng)性反應(yīng)，以抵消過(guò)度肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的損害。并且有研究表明，循環(huán)中高鳶尾素水平可以預(yù)測(cè)與肥胖患者減重后體重反彈相關(guān)的胰島素抵抗發(fā)生[12]。其次，關(guān)于鳶尾素與胰島素抵抗，既往有研究顯示循環(huán)鳶尾素與非糖尿病患者的胰島素抵抗直接且正相關(guān)[13]，近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)鳶尾素可通過(guò)不同通路和途徑來(lái)改善肥胖和T2DM 中的胰島素抵抗[14～16]。最后，關(guān)于鳶尾素與糖尿病，近年來(lái)的一項(xiàng)薈萃分析顯示T2DM 組患者的循環(huán)鳶尾素水平低于對(duì)照組[17]，在糖尿病或肥胖動(dòng)物模型中，鳶尾素可改善血糖并促進(jìn)體重減輕[18]。但也有研究顯示，T2MD 患者血漿鳶尾素水平升高，這可能是機(jī)體恢復(fù)葡萄糖耐量的生理嘗試或抵抗代謝壓力的防御機(jī)制[19]。由此可見(jiàn)，在肥胖或T2DM 患者中循環(huán)鳶尾素水平降低，可通過(guò)增加循環(huán)鳶尾素水平來(lái)減輕體重及改善胰島素抵抗，但當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)明顯胰島素抵抗或存在鳶尾素抵抗時(shí)，其循環(huán)水平則有可能升高，而升高的循環(huán)鳶尾素可作為胰島素抵抗的預(yù)測(cè)因子。

3 鳶尾素與IS

3.1 鳶尾素與內(nèi)皮功能障礙目前多個(gè)臨床前模型評(píng)估了鳶尾素在內(nèi)皮功能障礙發(fā)展中的可能作用。Song 等[20]研究首次證明鳶尾素可通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，通過(guò)上調(diào)Bcl-2 和下調(diào) Bax/Caspase 水平來(lái)減少高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Zhang 等[21]實(shí)驗(yàn)表明用外源性鳶尾素治療可通過(guò)上調(diào)蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白/S6 蛋白激酶1/核因子E2 相關(guān)因子2（AKT/mTOR/S6K1/Nrf2）通路來(lái)增加血管內(nèi)皮細(xì)胞活力和刺激新生血管生成，但是，斑塊新生血管生成也可能導(dǎo)致AS 斑塊不穩(wěn)定，從而引起斑塊破裂出血和血栓形成[22]。此外，鳶尾素還可通過(guò)AMP活化蛋白激酶-內(nèi)皮一氧化氮合酶（AMPK-eNOS）通路促進(jìn)內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張改善血管內(nèi)皮功能[21]。因此，鳶尾素可通過(guò)各種通路參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡、刺激新生血管生成及改善血管內(nèi)皮功能。

3.2 鳶尾素與氧化應(yīng)激Askari 等[23]研究顯示，用鳶尾素干預(yù)可減少導(dǎo)致AS 的氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。研究表明，鳶尾素通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信號(hào)通路，增加包括超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶-9（Cat-9）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX）等在內(nèi)的關(guān)鍵抗氧化酶的表達(dá)，抑制過(guò)氧化氫的產(chǎn)生，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受細(xì)胞氧化損傷[24]。此外，在AS 中，巨噬細(xì)胞內(nèi)脂蛋白過(guò)多會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并引發(fā)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致內(nèi)容物釋放到細(xì)胞外從而惡化斑塊炎癥狀態(tài)，影響斑塊穩(wěn)定性[25]，鳶尾素可通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路來(lái)減少細(xì)胞凋亡，從而延緩疾病進(jìn)展。

3.3 鳶尾素與血脂異常鳶尾素可能通過(guò)抑制脂肪生成和調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，建立一個(gè)AS 性血脂異常的潛在治療靶點(diǎn)。一方面，鳶尾素可通過(guò)依賴于AMP 活化蛋白激酶（AMPK）和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子2（SREBP2）信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制來(lái)抑制肝臟膽固醇的產(chǎn)生[26]，另一方面，鳶尾素的過(guò)表達(dá)可以通過(guò)上調(diào)肝臟和腸道中ABCG5/ABCG8 的表達(dá)，從而增加膽汁膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和糞便膽固醇的輸出，改善高脂血癥[27]。

3.4 鳶尾素與慢性炎癥有研究提出鳶尾素不僅抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還影響AS 病變中炎癥細(xì)胞行為[28]。鳶尾素通過(guò)抑制ROS-NLRP3 炎性小體信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)緩解糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[29]，通過(guò)抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥和細(xì)胞凋亡顯著降低了載脂蛋白E 缺陷小鼠的AS[30]。這些均表明鳶尾素有可能作為控制AS 相關(guān)慢性炎癥的新靶點(diǎn)。

3.5 鳶尾素與IS 的發(fā)生發(fā)展鳶尾素可通過(guò)調(diào)節(jié)不同的通路在IS 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)性作用。Guo 等[31]研究顯示，鳶尾素可以抑制腦組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達(dá)和活性，通過(guò)影響血腦屏障的通透性來(lái)保護(hù)其免受破壞。此外，研究人員證明了鳶尾素在細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中的保護(hù)潛力[23]，這些疾病過(guò)程是腦損傷急性期的主要病理變化，可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和不可逆的神經(jīng)元死亡[32]。近年來(lái)的研究顯示，鳶尾素可通過(guò)激活BDNF 和ERK1/2（增殖通路）抗凋亡信號(hào)通路減少腦梗死的體積和減輕腦水腫[33]，通過(guò)抑制ROS-NLRP3 炎癥信號(hào)通路減輕氧-葡萄糖剝奪（OGD）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[34]，通過(guò)激活Notch 信號(hào)通路減弱炎癥反應(yīng)來(lái)減輕腦水腫，減少海馬神經(jīng)元的凋亡來(lái)改善神經(jīng)功能[35]，還可通過(guò)下調(diào)TLR4/MYD88 通路減少NF-κB 激活引發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少腦缺血再灌注后的損傷[36]。此外，徐瑄培等[37]研究表示，鳶尾素可減輕新生大鼠的缺血缺氧性腦損傷，且療效與其使用劑量有關(guān)?？傊?，這些結(jié)果均表明鳶尾素可能在IS 期間發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，且其療效可能存在劑量依賴性。

4 IS 的治療及預(yù)后

Guo 等[38]研究得出，低中強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)促進(jìn)腦組織中鳶尾素的分泌來(lái)減輕腦損傷引起的血腦屏障損傷，而且，其神經(jīng)保護(hù)作用與外源性鳶尾素的治療相同，甚至還有研究表明，當(dāng)無(wú)法進(jìn)行身體活動(dòng)時(shí)，鳶尾素注射液可以替代運(yùn)動(dòng)[39]，這對(duì)改善IS 患者中長(zhǎng)期臥床者的預(yù)后具有重要意義。另外，鳶尾素還可提高其他治療方法的療效，近年來(lái)研究表示，干細(xì)胞移植療法將是改善腦損傷后行為障礙和促進(jìn)腦損傷恢復(fù)的有效方法，而鳶尾素可能是從各個(gè)方面增強(qiáng)其療效的新型理想靶點(diǎn)[40]。

鳶尾素與IS 后癡呆及抑郁相關(guān)。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，F(xiàn)NDC5/Irisin 在大腦中高度表達(dá)，并且可能通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF 水平參與海馬神經(jīng)的發(fā)生，影響記憶和認(rèn)知功能[41]。最近的一些研究也表明，鳶尾素通過(guò)激活自噬作用減少老年癡呆小鼠淀粉樣蛋白積累，從而對(duì)認(rèn)知功能和記憶產(chǎn)生保護(hù)作用[42]。不僅如此，鳶尾素在由IS 導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙中也具有重要作用，Jin 等[43]研究結(jié)果表明，鳶尾素可以通過(guò)上調(diào)klotho 基因的表達(dá)來(lái)預(yù)防腦缺血后的死亡率和改善認(rèn)知功能障礙。IS 后抑郁（PSD）是老年IS 患者中常見(jiàn)且嚴(yán)重的心理并發(fā)癥，患有PSD 的個(gè)體預(yù)后較差，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，生活質(zhì)量下降[44]。Wang 等[45]已經(jīng)證明，鳶尾素通過(guò)調(diào)節(jié)大腦前額葉皮層的能量代謝，在誘導(dǎo)慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激大鼠的抗抑郁樣作用方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。而且，血清鳶尾素水平降低是發(fā)生PSD 風(fēng)險(xiǎn)的有力生物標(biāo)志物[46]。最近的一項(xiàng)研究表明，早期PSD 病史還會(huì)增加老年患者5 年內(nèi)IS 后癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[47]，由此可見(jiàn)，鳶尾素與IS 后的認(rèn)知功能障礙及抑郁均有著密切聯(lián)系，有可能成為其治療靶點(diǎn)，針對(duì)PSD 的早期干預(yù)，還有可能減少老年患者IS 后癡呆的發(fā)生，這對(duì)提高其生活質(zhì)量具有重要意義。此外，研究表明，IS 患者血清中鳶尾素濃度較高時(shí)，神經(jīng)功能障礙的恢復(fù)較好，血清鳶尾素水平可以預(yù)測(cè)IS 患者的短期預(yù)后[48]。

5 總結(jié)與展望

鳶尾素作為一種保護(hù)性脂肪因子，參與了以胰島素抵抗為中心環(huán)節(jié)的代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展，通過(guò)減少內(nèi)皮功能損傷、抑制氧化應(yīng)激、改善血脂異常、促進(jìn)抗炎等在預(yù)防AS 方面具有直接作用，通過(guò)影響血腦屏障的通透性以及在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等方面影響IS 的疾病進(jìn)展，而且，鳶尾素還可以在IS 后癡呆以及IS 后抑郁等常見(jiàn)IS 并發(fā)癥的治療中發(fā)揮重要作用，循環(huán)中鳶尾素水平對(duì)IS 患者的短期預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前綜合相關(guān)研究大多來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未來(lái)我們應(yīng)該增加鳶尾素在IS 治療中的臨床研究，并且可以擴(kuò)大樣本量，為IS 的治療及改善其預(yù)后提供更多的臨床依據(jù)。