何首烏炮制方法的歷史沿革*

上海中醫(yī)藥大學(上海，201203) 汪穎舒 尹一鳴 朱廣灝 王 楠 修彥鳳

《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)2020年版中收載了何首烏與制何首烏兩種規(guī)格[1]，制何首烏可以緩解生品滑腸致瀉的副作用[2]，也可以降低對肝臟的損傷[3- 5]。應用何首烏時，生品和炮制品不區(qū)分，或炮制不當，且長期大劑量服用是造成肝損傷的主要原因[6- 7]。為了保證臨床所用何首烏的安全、有效，應重視和規(guī)范何首烏的炮制方法。目前出版的書籍中對何首烏古今炮制方法的歸納大多趨于籠統(tǒng)，沒有具體操作方法的描述。為深入開展何首烏的炮制研究，本文查閱古代醫(yī)家記載的何首烏炮制方法及現(xiàn)代相關法規(guī)，獲得最原始的資料，對何首烏炮制方法的歷史沿革進行了追蹤和詳細歸納，為傳承何首烏炮制方法的精華和進一步創(chuàng)新提供參考依據(jù)。

清代以前的炮制方法

1.唐代以前

東漢時期的《華氏中藏經(jīng)》為最早提到何首烏炮制方法的書籍，在方劑靈烏丹中記載“如川烏法”，即“河水浸，七日換水，浸去皮尖，切片，干之”[8]。“去皮”為目前已知最早的何首烏加工方法，水浸川烏可降低毒性成分的含量，但其水浸的目的未見記載，且現(xiàn)在何首烏一般不去皮，何首烏皮與內在成分的差異未見報道。

2.唐代

《仙授理傷續(xù)斷秘方》[9]中多個方劑說明了何首烏的炮制方法，如在首烏丸中提出“十斤何首烏與半升黑豆同煮熟”、烏丸子中“煮醋”、紅丸子中“用水煮”等，在榮衛(wèi)還魂湯中還提出應“不犯鐵”的注意事項。輔料黑豆和醋應用于何首烏的炮制過程中，主要炮制方法為煮法。古代醫(yī)藥家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)何首烏易與鐵發(fā)生反應影響療效，該觀點至今仍為炮制加工何首烏應遵循的注意事項。

3.宋代

《太平惠民和劑局方》記載了多種方法：如在烏犀丸中“米泔浸一宿，煮過，切，焙”，何首烏丸中“用銅刀或竹刀切如棋子大，木杵臼搗”“以黑豆一斗凈淘洗曝干，用甑一所，先以豆薄鋪在甑底，然后薄鋪何首烏，又鋪豆，又薄鋪牛膝。如此重重鋪，令藥，豆俱盡，安于釜上蒸之，令豆熟為度，去黑豆，取藥曝干，又換豆蒸之，如此三遍”[10]；《蘇沈良方》中何首烏散采用“水浸一日，切厚半寸，黑豆水拌勻，令濕，何首烏重重相間，蒸豆爛，去豆，陰干”的方法，祛風丸采用“蒸”法[11]；《類編朱氏集驗醫(yī)方》主要采用銼后再焙的方法：驅風丹“銼，焙”，圣驗黑神丸“銼，用生姜汁同泡了甘草二錢，浸二宿，焙，再浸，焙”[12]。同黑豆共同加熱蒸、浸后加熱焙是應用較多的方法。

唐代及唐代以前，何首烏的炮制方法只在方劑類書籍中提及。從宋代開始，本草著作中也出現(xiàn)了其炮制方法的描述?！堕_寶本草》記載何首烏“臨用之，以苦竹刀切，米泔浸經(jīng)宿，曝干，木杵臼搗之，忌鐵”[13]；《證類本草》記載蒸法和酒浸法：“新采者，去皮土后，用銅、竹刀薄切片，上甑如炊飯，蒸下用瓷石鍋”“何首烏旁別燒一鍋，常滿添水，候藥甑氣上，遂旋以熱水從上淋下，勿以滿溢，直候首烏絕無氣味，然后取一勺頭汁，白湯即可”“首烏大而有花紋者，同牛膝銼各一斤，以好酒一升，浸七宿，曝干”[14]；《太平圣惠方》提出“九蒸九曝搗羅為末”[15]；《本草圖經(jīng)》提出“乘濕以布帛拭去土，后用苦竹刀切，米泔浸一宿，曝干。忌鐵，以木臼杵搗之。九蒸九暴，乃可服”[16]。從宋代開始，炮制何首烏的輔料日漸豐富，如米泔、酒、牛膝、姜、甘草等，輔料的應用根據(jù)方劑的不同而有差異；在炮制方法上，加熱焙法及蒸法的應用比較多，首次明確提出了經(jīng)典的“九蒸九曬”法。

4.金元明時期

金元時期《儒門事親》不老丹中首次提出“黑豆棗蒸”：“米泔水浸軟，竹刀子刮去皮，切作片子，用瓦甑蒸，先鋪黑豆三升，干棗二升，上放何首烏，上更鋪棗二升，黑豆三升，用炊單復著上，用盆合定，候豆棗香熟取出，不用棗豆”[17]；明代《壽世保元》的多個方劑記載了何首烏的炮制方法，如長春不老仙丹“米泔浸洗，槌碎如棗核大，入黑豆同蒸三日，極黑”、青云獨步丹“赤白何首烏共一斤，用黑豆三升半煮汁，浸何首烏一晝夜，去汁水，將豆拌首烏，木甑內蒸浸五次”，固齒明目烏須黑發(fā)方“黑豆拌蒸一次，牛膝拌蒸一次”、神秘萬靈丹“去皮，用黑豆拌，九蒸九曬，忌鐵器”，造酒烏須方“煮水制過地黃，勿犯鐵器”等[18]；《魯府禁方》的烏須固本丸，“米泔水浸三宿，竹刀刮去粗皮，切片，黑豆五升同首烏滾水浸一時，蒸熟去豆”[19]；《仁術便覽》的“炮制藥法”部分記載何首烏應“酒浸軟，切大片，黑豆一層，何首烏一層，蒸曬各七遍，聽用。忌鐵器”[20]；《先醒齋醫(yī)學廣筆記》治中風丸“九蒸九曬，人乳拌”及烏須明目丸“蒸曬”[21]；《本草綱目》中對何首烏的九蒸九曬法進行了詳細的描述，“竹刀刮去粗皮，米泔浸一夜，切片，用黑豆三斗，每次用三升三合三勺，以水泡過，砂鍋內鋪豆一層，首烏一層，重重鋪盡，蒸之，豆熟，取出去豆，將何首烏曬干，再以豆蒸，如此九蒸九曬，乃用”[22]；《本草品匯精要》亦提出“采得以苦竹刀切之，米泔浸經(jīng)宿，暴干，木杵臼搗之，一用大棗拌蒸，一用黑豆拌蒸，俱以棗豆熟為度，又發(fā)九蒸九暴并勿犯鐵器”[23]。明代古籍提出了“煮水過地黃”的方法，并提及用人乳炮制。蒸法已經(jīng)被醫(yī)家廣泛應用，但蒸制時用到的輔料、蒸制方法和時間仍存在較大差異，九蒸九曬法被多次提及。

5.清代

清代，《良朋匯集經(jīng)驗神方》延年益壽不老丹“鮮者，用竹刀刮去皮，干者，用米泔水泡軟去皮，用砂鍋內下烏羊肉一斤，黑豆半斤，量酌水用，上加篦放此藥后，覆蒸一二時辰，取出曬干”，放猴姜丸中提出炮制程度的要求“黑豆蒸至黑色為度”[24]；《成方切用》記載的炮制方法均需蒸制多次，如七寶美髯丹“去皮切片，黑大豆拌九蒸九曬”、王母桃“九蒸”、贊化血余丹“小黑豆拌蒸七次，如無豆，或人乳牛乳拌蒸”[25]；《醫(yī)方叢話》治婦女久病經(jīng)閉的方劑中提出黑豆蒸后用人乳浸“半斤，切片，用黑豆拌，九蒸九曬，為末，用人乳浸不計次數(shù)，曬得一斤重”[26]。清代，以人乳炮制何首烏的記載大量增加，并產(chǎn)生了烏羊肉與黑豆一同炮制的新方法，九蒸九曬也是何首烏的主要炮制方法。

現(xiàn)代的炮制方法

課題組通過查閱《中國藥典》2020年版和全國各個省市的炮制規(guī)范，并對目前在全國各地應用的何首烏炮制方法進行了歸納整理，發(fā)現(xiàn)很多省市的炮制規(guī)范中收載的炮制方法與《中國藥典》一致，將不同于《中國藥典》的方法加以單獨描述。

1.蒸法

清蒸 《中國藥典》收載清蒸至何首烏內外均呈棕褐色的方法[1]，未對蒸制時間和具體如何操作作出規(guī)定。地方規(guī)范有“蒸6 h，燜12～48 h”[27]、“蒸6～8 h，燜8～12 h，重復3次”[28]和“蒸8 h，燜過夜，翌晨上下翻動 1 次，再蒸，如此反復至內外黑色”[29]的描述，清蒸時間不一。

黑豆汁/漿蒸 《中國藥典》收載何首烏加入黑豆汁拌勻后蒸至內外均呈棕褐色[1]的黑豆汁蒸制法，何首烏與黑豆用量比為100∶ 10，未對蒸制時間和具體如何操作做出規(guī)定，地方規(guī)范的輔料用量與《中國藥典》中的規(guī)定相同，但有蒸至“汁液吸盡”[30]、“內外均呈棕紅色”[31]和同黑豆汁“蒸8 h，燜4 h(成品如不黑再復蒸一次)至呈黑褐色”[29]、“蒸6 h，燜12～48 h”[27]的描述。另有黑豆?jié){蒸“與豆?jié){拌蒸6～8 h，燜8～12 h”的記載 ，黑豆1斤磨漿，未說明比例[28]。作為應用最多的炮制方法，黑豆汁蒸制法的具體操作在全國各地差異較大，有持續(xù)加熱蒸制和蒸燜結合的不同操作方法。

黑豆/黑豆汁酒蒸 地方規(guī)范中有收載黑豆黃酒蒸“清蒸4 h，加入黑豆、黃酒與蒸鍋水拌勻，再蒸4 h；如此再蒸一次，至內外均呈黑色”，何首烏與黑豆、黃酒用量比為100∶ 15∶ 12.5[32]；黑豆汁黃酒蒸“加黑豆汁和黃酒拌勻，悶潤4～8 h后蒸18～24 h，其間倒罐一次，成品內外均呈棕褐色至黑褐色，汁液吸盡”，何首烏與黑豆、黃酒用量比為100∶ 10∶ 25[33]；黑豆汁蒸白酒煉蜜拌“黑豆汁蒸30～40 h后，白酒、蜂蜜調勻，拌入吸透，成品內外均呈黑色”，何首烏與黑豆、白酒、煉蜜用量比為100∶ 15∶ 15∶ 5[34]。酒的加入，有利于蒸制時蒸汽的滲透和煎煮時成分的溶出，有利于何首烏發(fā)揮化濁降脂等作用。

黃酒蒸 《中藥大辭典》有“黃酒拌潤4～6 h，蒸6 h，加入鍋內汁水，候汁吸盡，再蒸至內外均呈黑色”，何首烏與黃酒用量比為100∶ 12[29]。該法在實際生產(chǎn)中應用較少。

2.燉法

黑豆汁燉 《中國藥典》收載黑豆汁燉法，何首烏與黑豆用量比為100∶ 10，何首烏加入“黑豆汁燉至汁液吸盡”[1]，未對燉制時間作出規(guī)定，地方有“燉8～12 h”的規(guī)定[35]。

黑豆汁黃酒燉 甘肅有“黑豆汁黃酒燉一晝夜”，何首烏與黑豆、黃酒用量比為100∶ 10∶ 25[32]。

3.煮法

黑豆煮 地方規(guī)范有加“黑豆煮12 h，至藥熟透，吸盡水分”，何首烏與黑豆用量比為100∶ 5[31]；另有采用相同的黑豆用量，加“黑豆煮3～4 h，燜一夜，至外表黑色內部褐色”[36]、“與黑豆同煮至黑豆熟爛，微火將水煮干，曬至半干蒸6～8 h，燜8～12 h，去黑豆”[28]的規(guī)定。

黑豆汁煮 地方規(guī)范有“黑豆汁煮至汁液吸盡”, 何首烏與黑豆用量比為100∶ 10[37- 38]，“黑豆汁煮4～6 h至汁液吸盡，加煉蜜拌勻收鍋”,何首烏與黑豆、煉蜜用量比為100∶ 15～20∶ 5[34]。

4.炆法

江西省有何首烏“加水浸透，加黑豆放入炆藥罐內加入溫水，木炭干糠點燃炆1～2 天，至糠盡灰冷或藥透汁干，篩去黑豆渣；再用黃酒拌勻，待吸盡后，蒸4～6 h，?；鹈荛]一夜”的黑豆黃酒炆法，實際是黑豆浸煮后再酒蒸的方法，何首烏與黑豆、黃酒用量比為100∶ 10∶ 20[39]。

分析與討論

1.何首烏歷代炮制輔料由多樣化向單一化發(fā)展

從何首烏炮制方法的歷史沿革可以發(fā)現(xiàn)，從唐代至清代，炮制方法和輔料種類多樣化，有水浸去皮、竹刀刮去皮，米泔浸、牛膝酒浸，醋煮、水煮，黑豆蒸、黑豆牛膝蒸、黑豆棗蒸、乳拌蒸法，烏羊肉黑豆蒸、焙等法，并有“不犯鐵”的操作要求。古人將黑豆、牛膝、棗、人乳、酒、醋等不同的輔料結合不同的炮制方法應用于不同功效方劑中的何首烏，體現(xiàn)出一定程度的療效差異，助力生何首烏由解毒、消癰、截瘧、潤腸通便功能轉變?yōu)榫哂醒a肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨和化濁降脂功能的制何首烏。隨著醫(yī)藥水平的發(fā)展，沿用至今的何首烏炮制方法主要是蒸、燉和煮，炆法主要在江西省內應用，蒸法在全國大部分地區(qū)應用，輔料主要為黑豆，部分地區(qū)有用酒和煉蜜，米泔、醋、牛膝、棗、人乳、羊肉等輔料較少應用，輔料的應用逐漸單一化。究其原因在于部分輔料的獲取和制備不能適應現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，如人乳、羊肉和米泔水。黑豆性味甘、平，歸脾、腎經(jīng)，其養(yǎng)血、解毒等功效易與何首烏產(chǎn)生協(xié)同增效的作用；其他輔料如牛膝、棗、醋鮮有應用的原因未見史料報道，古人可能應用牛膝的補肝腎、強筋骨作用協(xié)同增強何首烏的療效，但是未見史料解釋炮制意圖，因而有必要開展相關古代炮制方法的研究。

2.何首烏的古今炮制方法存在的異同與問題

古代醫(yī)家在多部著作中提到何首烏凈制和切制時需要“水浸去皮”[8]、“竹刀刮去粗皮”[19]，現(xiàn)代《中國藥典》規(guī)定，“鮮藥材釆挖后削去兩端，洗凈，個大的切成塊，干燥。藥材除去雜質，洗凈，稍浸，潤透，切厚片或塊，干燥”，即得何首烏生飲片，未見去皮的要求。何首烏去皮的目的和意義未見研究和報道。何首烏藥材表面皺縮不平，有淺溝，現(xiàn)代生產(chǎn)不去皮的原因推測為皮的占比較少、去皮操作繁瑣，但需要對何首烏皮層內外的成分進行研究，探究何首烏是否應該去皮，以對古代炮制加工方法作出合理的解釋。

古今文獻中記載何首烏切制和炮制時要忌鐵器，“銅刀或竹刀切”[10]、“苦竹刀切”[16]、“不犯鐵”[9]、“用瓷石鍋”[14]、“用瓦甑蒸”[16]等，《中國藥典》也規(guī)定何首烏需要“置非鐵質的適宜容器內”進行炮制加工。這一操作注意事項沿襲到現(xiàn)在，因為何首烏中所含的沒食子酸等酸性物質與鐵發(fā)生化學反應，產(chǎn)生的化合物進入動物體可產(chǎn)生毒性反應[40]。

古代醫(yī)家提倡何首烏需要“九蒸九曬”，因為“制非九次，勿寢其毒。非黑豆，勿殺其勢”[41]，但目前《中國藥典》規(guī)定制何首烏的炮制方法為“照燉法用黑豆汁拌勻，置非鐵質的適宜容器內，燉至汁液吸盡；或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌勻后蒸，蒸至內外均呈棕褐色”，炮制至何首烏內外均呈棕褐色，并無加熱炮制時間和具體操作方法的規(guī)定。拌入黑豆汁蒸、燉制和清蒸法使何首烏達到內外棕褐色的時間肯定是不同的，《中國藥典》規(guī)定的方法過于籠統(tǒng)。目前的研究報道發(fā)現(xiàn)，何首烏與黑豆/汁從一蒸一曬到九蒸九曬和燉制過程中，化學成分發(fā)生了質的和量的顯著變化，游離蒽醌總體呈上升趨勢，結合蒽醌和二苯乙烯苷呈下降趨勢[42- 45]，水解、脫水、異構化和美拉德反應等反應機制參與了所發(fā)生的化學轉化[45]。不同的炮制操作方法直接影響制何首烏的藥效，如有學者發(fā)現(xiàn)制何首烏發(fā)揮抗炎作用的最佳蒸煮時間是10 h[46]，發(fā)揮最佳延緩衰老作用需要高壓蒸 3 h[47]。

因古法“九蒸九曬”操作太過繁瑣，需要反復蒸曬，生產(chǎn)效率很低，故如今飲片企業(yè)已不采用。如今企業(yè)多采用持續(xù)加熱蒸制一定的時間，或者蒸燜結合的方式進行炮制，炮制時間也差異較大，燉法較少應用。每次持續(xù)加熱時間有4～24 h的不同或達到相應的顏色則停止加熱，加熱次數(shù)有1～3次的不同，蒸煮后悶制時間有1～4 d的不同，炮制時間和次數(shù)差異如此之大，肯定影響其質量和療效。課題組對不同省市飲片企業(yè)進行了調研，飲片企業(yè)在生產(chǎn)制何首烏時遵守當?shù)嘏谥埔?guī)范進行炮制，不同批次、不同大小的何首烏的炮制時間有差異，主要取決于藥工的經(jīng)驗，較多采用每次持續(xù)加熱4～6 h，加熱1～3次，未見“九蒸九曬”法在大型飲片生產(chǎn)企業(yè)中應用，凡是質量檢查合格的產(chǎn)品均可進入市場。

3.何首烏不良反應的有關報道中所用何首烏的炮制方法

據(jù)統(tǒng)計，目前研究何首烏不良反應的文獻報道的案例中，明確說明患者服用生何首烏和制何首烏的案例分別為 172例(占全部不良反應案例的21.4%)和 188 例(23.4%)，其余臨床不良反應研究報道中的患者所服藥物生制不明[6]，臨床案例不能確切地得出哪種炮制方法所得樣品的毒性大，加熱多長時間的樣品毒性小，所以，學術報道中樣品的制備方法很重要，直接關系到研究報道的結果。目前動物實驗研究結果均表明，生何首烏的毒性大于制何首烏，何首烏炮制時間過短或過長均會造成不同程度的肝損傷。用黑豆汁蒸制何首烏48 h[48]、燉制32 h最安全[49]；對大鼠長時間給予九蒸九曬何首烏水煎液，隨著蒸曬次數(shù)的增加，肝損傷程度先上升后減輕[50]；優(yōu)選的何首烏“九蒸九曬”最佳炮制工藝為蒸制4 h，曬制4 h，蒸曬11次，所得炮制品的肝細胞抑制率較低[51]，另有認為七蒸七曬的炮制品對肝臟損傷的程度低[52]。有學者提出何首烏常壓清蒸法減毒速度較慢，高壓清蒸法和高壓黑豆汁蒸法減毒速度相對較快，蒸制5～6 h毒性下降22.1%[53]，亦有報道稱高壓黑豆汁蒸至36 h后才能達到減毒的效果[54]。越來越多的研究報道發(fā)現(xiàn)，一次蒸制難以保證制何首烏的安全。

4.展望

何首烏具有增強免疫、抗炎、抗衰老、抗高脂血癥和抗癌等藥理作用，一直被廣泛應用于中醫(yī)臨床[55]。然而，何首烏引起肝毒性的問題引起了人們對于何首烏炮制方法的關注。近期，中華中醫(yī)藥學會中成藥分會等提出基于何首烏藥物質量的風險防控建議：何首烏肝損傷與其所含的二苯乙烯類和蒽醌類分子的結構及含量有關，可從改進炮制技術工藝、提高質量控制水平等方面來保證何首烏質量安全性，降低何首烏肝損傷發(fā)生的風險[56]。明代醫(yī)藥學家陳嘉謨提出“凡藥制造，貴在適中，不及則功效難求，太過則氣味反失”，中藥炮制方法直接影響到藥物的臨床療效，同一味中藥炮制方法不同，藥效取向必然有別[57]。本文對于何首烏古今炮制方法進行梳理，發(fā)現(xiàn)古今炮制方法多用蒸煮法，但炮制輔料、是否去皮、加熱和曬、燜時間與次數(shù)等能夠影響何首烏毒性的具體操作細節(jié)在現(xiàn)代炮制方法中并未得到傳承和發(fā)揚，何首烏的毒副作用可能與炮制過程中工藝的簡化有關。大量研究表明，何首烏在炮制過程中會發(fā)生復雜的變化。何首烏應該采用怎樣的方法炮制，才能生產(chǎn)出安全、有效的優(yōu)質飲片？亟需對古代常用炮制方法、現(xiàn)行《中國藥典》及炮制規(guī)范中的方法開展系統(tǒng)細致地研究，從不同炮制方法和炮制時間所得制何首烏藥效成分的含量變化、藥效學、藥動學和毒副作用差異等方面開展研究。希望在《中國藥典》詳細規(guī)定不同炮制方法操作程序的基礎上，各地的中藥飲片炮制規(guī)范將生產(chǎn)工藝參數(shù)具體化，為生產(chǎn)質量穩(wěn)定和安全可靠的制何首烏提供依據(jù)和法規(guī)約束。