從“肝脾-沖任同調(diào)”論疏肝健脾方干預(yù)乳腺癌患者腸道菌群與腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境對話

劉佳楠，劉立萍，李 然

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，沈陽 110032）

乳腺癌是一種嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量的疾病，在女性惡性腫瘤中排名靠前[1]。乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與腸道菌群失調(diào)關(guān)系密切[2]，腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移過程中起著不容忽視的作用[3]?！案纹?沖任同調(diào)”可能通過干預(yù)乳腺癌患者腸道菌群與腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境對話，影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移，以提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量。

1 “肝脾-沖任同調(diào)”的理論溯源

《素問·寶命全形論》中最早提出有關(guān)肝脾的理論“土得木而達(dá)”。《素問·玉機(jī)真臟論》云：“弗治，肝傳之脾?！薄端貑枴び駲C(jī)真臟論》云：“五臟相通，移皆有次，五臟有病，則各傳其所勝?！薄峨y經(jīng)·七十七難》云：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之與脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪?！庇信K腑之間相互影響，亦有中醫(yī)先安未受邪之地，既病防變的思想，及肝脾之間在生理和病理上相互影響之意。肝脾兩臟在生理功能和病理變化上相互影響，肝的疏泄與脾胃的升降聯(lián)系密切，一升一降協(xié)調(diào)運(yùn)轉(zhuǎn)，氣血如?；?，肝體得以濡養(yǎng)。肝的疏泄功能太過或不及，會導(dǎo)致脾胃生理功能異常。

清·唐容川《血證論·臟腑病機(jī)論》云：“木之性主于疏泄，食氣入胃全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。設(shè)肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲瀉中滿之證，在所不免?！鼻濉堝a純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·論肝病治法》云：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之自理?！备纹⑼{(diào)法主要治療與肝郁脾虛病機(jī)相關(guān)的疾病，土虛木乘，木郁達(dá)之，治應(yīng)肝脾同調(diào)。

《靈樞·逆順肥瘦》云：“夫沖脈者，五臟六腑之海也……其上者，出于頏顙，滲諸陽……其下者，注少陰之大絡(luò)，出于氣街……其下者，并于少陰之經(jīng)，滲三陰……滲諸絡(luò)而溫肌肉?！睕_脈“滲諸陽”和“滲三陰”，與十二經(jīng)相通，為十二經(jīng)氣血匯聚之所，是全身氣血運(yùn)行的要沖，有“十二經(jīng)之?！焙汀把！敝Q。任脈與肝脾經(jīng)脈相通，取肝脾之血以為用。《靈樞·經(jīng)脈》云：“足陽明之脈……挾口環(huán)唇，下交承漿?！比蚊}與肝、脾經(jīng)交會，主一身之陰，凡精、血、津、液等陰精都由任脈總司，故稱“陰脈之海”[4]。沖任不僅與肝脾相關(guān)且與人體氣血精津液關(guān)系密切。

沖任的功能以臟腑為基礎(chǔ)，沖脈和任脈共源胞中，在婦人的生理功能上發(fā)揮十分重要的作用。任脈可以調(diào)節(jié)陰經(jīng)氣血、影響血海，又能妊養(yǎng)胞胎，任脈與肝脾二經(jīng)分別交會于與曲骨、中極。沖脈是十二經(jīng)脈氣血匯聚的地方，所以又稱“血?！薄把摇保斡匈A藏血液的生理功能，足厥陰肝經(jīng)又與沖脈在腹部相通，二者關(guān)系密切。肝對氣機(jī)的疏泄條達(dá)，可以保證氣血的通暢條達(dá)；肝的氣化和其氣升發(fā)，可以協(xié)同脾將氣血匯聚于沖脈，以保證十二經(jīng)氣血的滋潤榮養(yǎng)和運(yùn)行暢達(dá)。脾為后天之本，氣血生化之源，脾主統(tǒng)血。脾的功能正常，沖任才能調(diào)和。沖任的疾病多與肝、脾、腎有關(guān)，故調(diào)理沖任之法，重在調(diào)節(jié)肝、脾、腎和精、氣、血。而調(diào)氣和血的關(guān)鍵，又重在疏肝健脾。

2 “肝脾-沖任同調(diào)”干預(yù)乳腺癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移

元·朱震亨《丹溪心法·六郁》云：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁?！鼻濉と~天士《臨證指南醫(yī)案·木乘土》云：“肝病既久，脾胃必虛。夫木郁土位，古人治肝補(bǔ)脾，升陽散郁，皆理偏就和為治。”清·吳謙《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名義方論》有云：“肝為木氣，全賴土以滋培，若中土虛則木不升而郁。”肝氣郁而阻滯，影響脾胃的運(yùn)化，脾胃的運(yùn)化失調(diào)，升降失司，寒濕內(nèi)生，阻滯氣機(jī)運(yùn)行，氣機(jī)郁而化火，灼傷氣血。而脾運(yùn)失健，氣血化生不足，也會使肝疏泄失司，氣機(jī)郁而化火，形成肝郁脾虛的病機(jī)。

宋·陳自明《婦人大全良方》云：“凡婦人三十六種病，皆由子臟冷熱、勞損而挾帶下，起于胞內(nèi)也，是故沖任之脈為十二經(jīng)之會海?！鼻濉ば祆`胎《醫(yī)學(xué)源流論》云：“凡治婦人，必先明沖任之脈……沖任脈皆起于胞中，上循脊里，為經(jīng)脈之海，此皆血之所從生，而胎之所由系，明于沖任之故，則本源洞悉，而后其所生之病，千條萬緒，可以知其所從起。”任脈之氣散布于膻中，沖脈之氣散布于胸中，共同掌管乳房的生長、萎縮。肝氣郁滯、脾氣虛弱等可使沖任二脈所需氣血不足、運(yùn)行失調(diào)，致氣滯、血瘀等結(jié)聚于乳房而導(dǎo)致乳房相關(guān)疾病的發(fā)生。

宋·陳自明《婦人大全良方》云：“若初起內(nèi)結(jié)小核，或如鱉棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，巉巖崩破如熟榴，或內(nèi)潰深洞，血水滴瀝，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖?！痹ぶ煺鸷唷兜は姆ā吩疲骸叭舨坏糜诜颍坏糜诰斯?，憂怒郁悶，昕夕累積，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核，如大棋子，不痛不癢。數(shù)十年后，方為瘡陷，名曰奶巖，以其瘡形嵌凹似巖穴也?！鼻濉ち峙迩佟额愖C治裁》云：“乳證多主肝、胃、心、脾，以乳頭屬肝經(jīng)，乳房屬胃經(jīng)，而心脾郁結(jié)，多見乳核、乳巖諸癥。”宋·趙佶《圣濟(jì)總錄》云：“蓋婦人以沖任為本，若失于調(diào)理，沖任不和，陽明經(jīng)熱，或為風(fēng)邪所客，則氣壅不散，結(jié)聚乳間，或硬或腫，疼痛有核。”乳腺癌常為本虛標(biāo)實，因情致不暢、肝郁脾虛、氣血衰弱，以致痰、濕、熱、瘀、毒互結(jié)形成腫塊，治療以疏肝理氣、益氣養(yǎng)血、清熱解毒散結(jié)為主[5]。乳房及其相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展常常與沖任失調(diào)密切相關(guān)。由乳腺癌證型文獻(xiàn)分析可見，沖任失調(diào)、肝郁氣滯是出現(xiàn)頻次最高的證型[6]。而情志不暢，氣機(jī)郁滯，肝腎不足，沖任失調(diào)也是乳腺癌發(fā)病的病因病機(jī)[7]。因此，“肝脾-沖任同調(diào)”不僅能疏肝健脾，同時可調(diào)氣和血，從而影響乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

3 “肝脾-沖任同調(diào)”維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)

腸道微生物菌群之間在正常情況下有相互依存和制約的關(guān)系，并保持相對動態(tài)的穩(wěn)態(tài)，刺激宿主的生長發(fā)育，可以參與三大代謝和防御功能。肝主疏泄且其氣升發(fā)，可以使氣機(jī)暢而不郁，與脾胃一升一降間相互作用，協(xié)助膽汁到達(dá)于腸道，增強(qiáng)脾胃對營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)化及吸收。脾氣健運(yùn)，氣血化生充足，肝體得養(yǎng)，肝氣調(diào)達(dá)，疏泄如常。肝失疏泄，肝郁氣滯，致脾失健運(yùn)，出現(xiàn)腹部脹悶、腸鳴便溏、不思飲食等肝脾不調(diào)的癥狀。肝脾不調(diào)和土虛木乘之候中都有一定程度的消化系統(tǒng)癥狀。有研究表明，腸道菌群是消化系統(tǒng)的重要組成部分，腸道菌群的失衡與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[8]?！案纹?沖任同調(diào)”有助于維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，并改善消化系統(tǒng)癥狀。腸道微生物菌群可以維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，并對疾病狀態(tài)做出反應(yīng)[9]。肝脾協(xié)助氣機(jī)升降并維持腸道微生態(tài)平衡及物質(zhì)代謝“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”[10]，而氣機(jī)升降失常與肝脾兩臟功能異常密切相關(guān)[11]。肝經(jīng)和脾經(jīng)及沖任二脈在循行時都經(jīng)過腹部，依據(jù)“經(jīng)脈所過，主治所及”，調(diào)節(jié)肝脾和沖任二脈有助于治療腸道疾病。人體是一個協(xié)調(diào)運(yùn)轉(zhuǎn)的有機(jī)整體，肝脾、沖任及腸道協(xié)同運(yùn)作維持人體的消化功能。肝脾和沖任供給腸道的營養(yǎng)，使腸道處于一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)，腸道再將所吸收的營養(yǎng)反饋給肝脾和沖任以維持肝脾及沖任的功能。肝脾、沖任和腸道之間關(guān)系密切，相互影響?！案纹?沖任同調(diào)”有助于維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)。

4 “肝脾-沖任同調(diào)”干預(yù)腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境

脂肪組織與其分泌的細(xì)胞因子及參與脂肪代謝的諸多物質(zhì)共同構(gòu)成了脂質(zhì)微環(huán)境[12]。腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境就是腫瘤微環(huán)境中的脂質(zhì)，乳腺中含有十分豐富的脂質(zhì)，脂質(zhì)的變化可以影響腫瘤微環(huán)境從而影響乳腺癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞利用脂質(zhì)的過程會受到腫瘤微環(huán)境和鄰近間質(zhì)內(nèi)復(fù)雜相互作用的影響。腫瘤微環(huán)境和間質(zhì)的相互作用可以在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中變強(qiáng)，分泌到微環(huán)境中的脂肪酸也會影響浸潤性免疫細(xì)胞的功能和表型。脂質(zhì)代謝出現(xiàn)異常，能為腫瘤提供長時間生存條件，抵抗放療和化療，緩解轉(zhuǎn)移級聯(lián)的細(xì)胞應(yīng)激[13]。脂質(zhì)吞噬在調(diào)節(jié)腫瘤的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中起著十分重要作用。脂質(zhì)吞噬可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和鄰近基質(zhì)細(xì)胞的代謝被重構(gòu)，以促進(jìn)腫瘤的生存、增殖和轉(zhuǎn)移[14]。癌細(xì)胞經(jīng)常重新編程它們的代謝途徑，以適應(yīng)環(huán)境挑戰(zhàn)，促進(jìn)生存、增殖和轉(zhuǎn)移。癌癥是一種全身性疾病，通常由于代謝功能障礙而導(dǎo)致脂肪萎縮和癌癥惡病質(zhì)[15]。大多數(shù)實體腫瘤被認(rèn)為是富含脂質(zhì)的環(huán)境，這有利于腫瘤細(xì)胞的生長和免疫逃逸[16]。轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)中的每個階段都選擇性地和動態(tài)地適應(yīng)它們的代謝，腫瘤微環(huán)境內(nèi)的代謝串?dāng)_極大地塑造了膨脹免疫細(xì)胞的組成和功能。而肝脾和沖任與脂質(zhì)的代謝和合成關(guān)系密切，故而“肝脾-沖任同調(diào)”干預(yù)腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境影響乳腺癌轉(zhuǎn)移。

從“肝脾-沖任同調(diào)”探討腸道菌群與腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境之間的關(guān)系，“肝脾-沖任同調(diào)”可以維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，而腸道菌群紊亂會影響肝脾和沖任的功能，加速乳腺癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移?！案纹?沖任同調(diào)”可以干預(yù)腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境，腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境的變化也會影響肝脾和沖任的功能，腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境又與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。腸道菌群紊亂影響機(jī)體脂質(zhì)代謝、合成，飲食習(xí)慣的改變造成脂質(zhì)的變化也會影響腸道菌群。腸道菌群與腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境對話可以加速乳腺癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，“肝脾-沖任同調(diào)”可以干預(yù)腸道菌群與腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境對話，延緩乳腺癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。

5 丹梔逍遙散是防治乳腺癌進(jìn)展與轉(zhuǎn)移的有效復(fù)方

明·薛立齋《女科撮要》云：“乳巖屬肝脾二臟郁怒，氣血虧損，故初起小核，結(jié)于乳內(nèi)，肉色如故，其人內(nèi)熱夜熱，五心發(fā)熱，肢體倦瘦，月經(jīng)不調(diào)，用加味歸脾湯、加味逍遙散、神效瓜蔞散，多自消散?！鼻濉こ虈怼夺t(yī)學(xué)心悟》云：“乳巖初起，若用加味逍遙散，加味歸脾湯，二方間服，亦可內(nèi)消。及其病勢已成，雖有盧扁，亦難為力。但當(dāng)確服前方，補(bǔ)養(yǎng)氣血，縱未脫體，亦可延生?！鼻濉⑹肆夺t(yī)學(xué)集成》言：“治乳巖初起，用丹梔逍遙散。”丹梔逍遙散是在逍遙散的基礎(chǔ)上再加入牡丹皮和梔子而成。方中用白術(shù)、茯苓扶土以益木；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血以益肝；薄荷、柴胡、牡丹皮解熱疏肝，甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用共奏疏肝清熱、養(yǎng)血健脾、調(diào)氣和血之功。

丹梔逍遙散治療沖任失調(diào)之痤瘡，有確切的臨床療效[17-18]。丹梔逍遙散疏肝解郁清熱，二地、二炭、阿膠調(diào)補(bǔ)沖任、清經(jīng)止血，可以治療因憂思憤怒、肝氣郁結(jié)、郁久化火、迫血妄行，又肝疏泄失司、脾失統(tǒng)攝、沖任失調(diào)，氣逆血亂，血不歸經(jīng)、血海溢蓄失常所致崩漏[19]。加味逍遙散合二仙湯加減治療乳腺癌術(shù)后沖任失調(diào)，可以改善患者免疫功能，提高患者生存質(zhì)量[20]。逍遙散加味可以通過疏肝解郁，和營止痛，使氣血調(diào)和，沖任流通[21]。臨床應(yīng)用表明，丹梔逍遙散可以通過疏肝健脾、調(diào)氣和血以調(diào)節(jié)沖任。

乳腺癌微轉(zhuǎn)移發(fā)生的病機(jī)為“毒邪伏絡(luò)”，肝郁脾虛，營衛(wèi)失和。乳腺癌發(fā)病多與肝脾兩臟有關(guān)，當(dāng)治以疏肝健脾、調(diào)和營衛(wèi)，使氣血調(diào)暢[22]。疏肝健脾和營法有助于重塑乳腺癌患者病理狀態(tài)下的機(jī)體內(nèi)環(huán)境新穩(wěn)態(tài)[23]。疏肝理脾法可以調(diào)節(jié)人體氣化活動參與的能量代謝重編程，影響腫瘤細(xì)胞的生長代謝，進(jìn)而延緩腫瘤進(jìn)程[24]。腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡促進(jìn)腫瘤發(fā)展，肝郁脾虛是導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡的核心病機(jī)，疏肝健脾法為腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)重塑的主要治法[25]?，F(xiàn)代研究表明，丹梔逍遙散能夠抑制MCF-7荷瘤裸鼠腫瘤組織生長，其作用機(jī)制可能與其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[26]。丹梔逍遙散含藥血清能夠顯著抑制MCF-7的細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡，可能是其抗乳腺癌的機(jī)制之一[27]。研究表明，丹梔逍遙散是防治乳腺癌進(jìn)展與轉(zhuǎn)移的有效復(fù)方，丹梔逍遙散可以通過“肝脾-沖任同調(diào)”影響乳腺癌進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。

綜上所述，乳腺癌的病因多為肝郁脾虛、氣機(jī)郁滯、氣血不足、沖任失調(diào)，與肝脾及沖任關(guān)系密切。在“肝脾-沖任同調(diào)”理論指導(dǎo)下，疏肝健脾、調(diào)氣和血、調(diào)理沖任法可以影響乳腺癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。腸道菌群和腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境對話與乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，丹梔逍遙散可能通過“肝脾-沖任同調(diào)”維持腸道菌群與腫瘤脂質(zhì)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而影響乳腺癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。