孕產(chǎn)期抑郁癥產(chǎn)生的生理基礎(chǔ)

倪琰琰,程蔚蔚

孕產(chǎn)期抑郁癥包括產(chǎn)前抑郁癥(antenatal depression,AD)和產(chǎn)后抑郁癥(post-partum depression,PPD)，AD發(fā)生率約15%，產(chǎn)后前3個(gè)月PPD的患病率也高達(dá)10%～15%，且孕產(chǎn)期抑郁癥患者再次妊娠抑郁癥復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～30 %[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)與AD和PPD發(fā)病關(guān)系最為密切的生理基礎(chǔ)可能為妊娠期和產(chǎn)褥期體內(nèi)各種神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的改變。孕產(chǎn)期婦女體內(nèi)許多激素包括雌孕激素、泌乳素、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等，其水平波動(dòng)劇烈，特別是在產(chǎn)后，隨著胎盤娩出,孕婦體內(nèi)激素會(huì)迅速下降,部分激素水平甚至在 3 d內(nèi)即可下降至非孕狀態(tài)，極易影響大腦中調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，使腦內(nèi)和內(nèi)分泌組織的兒茶酚胺分泌減少，影響神經(jīng)遞質(zhì)的變化，從而導(dǎo)致孕產(chǎn)婦產(chǎn)生緊張不安、多慮等不良情緒[2]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)及多巴胺(dopamine，DA)等都是腦內(nèi)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其功能紊亂極易導(dǎo)致AD及PPD的發(fā)生，本文將重點(diǎn)闡述孕產(chǎn)期抑郁癥產(chǎn)生的生理基礎(chǔ)。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌因素

1.1 雌二醇

1.2 孕酮

相對(duì)于雌激素在孕期升高100倍，孕激素在孕期升高10倍左右，分娩后亦出現(xiàn)迅速下降。孕激素長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為具有抗焦慮和抗抑郁作用，孕激素能調(diào)節(jié)NE能神經(jīng)元、DA能神經(jīng)元及GABA能神經(jīng)元等多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，同時(shí)還影響其他高級(jí)大腦活動(dòng)。分娩后孕激素水平下降可引起下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)軸的紊亂，GABA能神經(jīng)元受到抑制，刺激DA，從而導(dǎo)致抑郁情緒的產(chǎn)生。孕激素下降幅度越大，患產(chǎn)后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)越大。因此，測(cè)定孕酮(progestone，P)水平，可能同樣有助于對(duì)AD和PPD患者的早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)。

1.3 泌乳素

泌乳素(prolactin，PRL)水平在妊娠期婦女血液及腦脊液中顯著增加，可明顯減少妊娠期的緊張焦慮不安情緒。PRL受體水平在產(chǎn)后哺乳女性和孕期女性腦中均會(huì)被上調(diào)，且哺乳女性體內(nèi)PRL分泌增多，可減少產(chǎn)后因循環(huán)中胎盤激素快速下降給大腦帶來(lái)的影響，從而降低PPD和心理疾病的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn),PPD患者體內(nèi)PRL水平較正常產(chǎn)婦下降[5],由此說(shuō)明，PRL水平的降低與PPD的發(fā)生密切相關(guān)。孕產(chǎn)期加強(qiáng)母乳喂養(yǎng)的宣教，督促產(chǎn)后盡早母乳喂養(yǎng)，不但可以維持產(chǎn)婦體內(nèi)PRL水平，同時(shí)還能加強(qiáng)母兒之間的情感交流，使產(chǎn)婦盡早適應(yīng)母親這一新身份，從而降低PPD的發(fā)生概率。

1.4 催產(chǎn)素

從妊娠階段開始，催產(chǎn)素(oxytocin，OXT)水平呈上升趨勢(shì)，加速妊娠期女性母性行為的出現(xiàn)[6]，并通過(guò)控制促腎上腺激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)的釋放來(lái)抑制HPA軸的活性,促進(jìn)母性行為的表達(dá)[7]。OXT還通過(guò)調(diào)節(jié)DA神經(jīng)元的功能，對(duì)孕產(chǎn)期抗抑郁癥有重要的調(diào)節(jié)作用，有助于改善孕產(chǎn)婦的母性行為。研究發(fā)現(xiàn)妊娠期間較低的OXT水平可以預(yù)測(cè)產(chǎn)后兩周內(nèi)母體的高抑郁癥狀[8]。因此，OXT的表達(dá)水平可能與孕產(chǎn)期抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，測(cè)定OXT水平對(duì)早期干預(yù)AD和PPD有一定的臨床指導(dǎo)意義。

1.5 腎上腺皮質(zhì)功能

孕產(chǎn)期CRH 、腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇及皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白含量均升高，分娩后均下降。既往研究發(fā)現(xiàn)，AD患者體內(nèi)皮質(zhì)醇呈高水平表達(dá)，Glynn LM等[9]近期研究也發(fā)現(xiàn)，中孕期(孕25～32周)CRH的高表達(dá)，對(duì)于PPD有一定的預(yù)測(cè)作用，皮質(zhì)醇分泌旺盛，可導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥，從而增加女性患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕產(chǎn)婦體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素分泌水平的異常升高，可能與AD和PPD的發(fā)生密切相關(guān)，在臨床工作中，我們可以通過(guò)檢測(cè)孕產(chǎn)婦腎上腺皮質(zhì)激素，從而對(duì)AD和PPD進(jìn)行預(yù)測(cè)。

1.6 甲狀腺激素

甲狀腺功能障礙可作用于腦組織,導(dǎo)致大腦功能指揮錯(cuò)亂而出現(xiàn)精神異常。研究結(jié)果顯示PPD與促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低有關(guān),但尚不清楚TSH的降低是如何導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病[10]?？赡芤蛟袐D體內(nèi)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體增加、甲狀腺激素水平降低，從而誘發(fā)抑郁樣癥狀、認(rèn)知功能障礙和反應(yīng)遲鈍等相關(guān)表現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。因此，對(duì)于TSH下降的孕婦，我們需高度重視，密切隨訪甲狀腺功能情況，加強(qiáng)心理疏導(dǎo)，避免AD和PPD的發(fā)生。

2 神經(jīng)遞質(zhì)因素

神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢釋放的特殊化學(xué)物質(zhì)(GABA、5-HT、DA、NE)，目前已有研究發(fā)現(xiàn)PPD患者存在這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂，是抑郁癥發(fā)病的重要原因[11]。這些神經(jīng)遞質(zhì)在激素、HPA軸及情緒異常相互作用的體系中起著極其重要的連接作用，因此，其分泌水平的調(diào)節(jié)失控可能亦是孕產(chǎn)期抑郁癥發(fā)生的重要生理學(xué)基礎(chǔ)。目前的抗抑郁癥藥物正是通過(guò)維持HPA軸的功能正常，從而改善AD和PPD患者的抑郁癥狀[12]。

2.1 γ-氨基丁酸

分娩后的女性極易受到情緒的困擾，無(wú)法充分適應(yīng)產(chǎn)后體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境的變化，從而誘發(fā)PPD。一項(xiàng)研究聚焦PPD患者大腦內(nèi)GABA代謝的情況，發(fā)現(xiàn)PPD患者枕葉GABA含量較對(duì)照組下降，提示GABA的下降，可能與PPD的發(fā)生相關(guān)[13]。最新研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)體內(nèi)GABA A受體表達(dá)升高時(shí)，會(huì)影響卵巢激素水平的分泌，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[14]。

2.2 5-羥色胺

5-HT是圍產(chǎn)期抑郁發(fā)生的重要介質(zhì)，5-HT參與情緒和行為的調(diào)節(jié)，5-HT 1A突觸后受體的減少會(huì)增加產(chǎn)后焦慮和抑郁情緒的發(fā)生概率，影響母親與嬰兒的互動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)期抑郁癥患者的前扣帶回、內(nèi)側(cè)顳葉和外側(cè)眶額的5-HT 1A突觸后受體結(jié)合力均減低(降低幅度>20%)，5-HT表達(dá)升高，卵巢激素水平分泌異常，提示5-HT系統(tǒng)的異常是孕產(chǎn)期抑郁癥發(fā)病的重要因素[15-16]。

2.3 多巴胺

DA屬于單胺類遞質(zhì)，是下丘腦和腦垂體腺中的關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)，其合成、釋放、再攝取或代謝障礙均可導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)期抑郁癥患者體內(nèi)杏仁核中DA轉(zhuǎn)運(yùn)子減少，D 2/3受體濃度上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致DA分泌減少，從而誘發(fā)抑郁癥[17]。因此，對(duì)于下丘腦-垂體DA缺乏的孕婦，應(yīng)高度警惕孕產(chǎn)期抑郁癥的發(fā)生。

2.4 去甲腎上腺素

NE是由酪氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白載體介導(dǎo)酪氨酸和NE前體進(jìn)入NE能的神經(jīng)末梢,并通過(guò)一系列轉(zhuǎn)化而來(lái),起到支配人思維和日?；顒?dòng)的作用。大腦內(nèi)NE濃度的改變會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)婦出現(xiàn)抑郁樣狀態(tài)，有研究報(bào)道PPD患者體內(nèi)血漿NE水平升高，這可能是因PPD患者體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受到了刺激，激活藍(lán)斑-顳葉海馬中的NE能量通路,從而大量釋放NE所致。因此當(dāng)體內(nèi)NE過(guò)度活躍時(shí)會(huì)引起焦慮癥狀,從而誘發(fā)PPD[18]。

3 其他血清生物學(xué)因素

3.1 血清25羥維生素D3

有學(xué)者認(rèn)為維生素D影響免疫系統(tǒng)和HPA軸，可能在抑郁癥的發(fā)展中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[19]。有研究發(fā)現(xiàn)血清25羥維生素D3(25(OH)D3)濃度下降更容易發(fā)生產(chǎn)后抑郁癥狀[20]，通過(guò)測(cè)定妊娠中期女性的25(OH)D3血清水平，并確定25(OH)D3缺乏的女性，在產(chǎn)后6個(gè)月的抑郁癥狀增加。多項(xiàng)研究也表明妊娠早期25(OH)D3缺乏可預(yù)測(cè)妊娠中期和(或)妊娠晚期抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此，血清25(OH)D3濃度的降低可能與孕產(chǎn)期抑郁癥的發(fā)生有一定的相關(guān)性，通過(guò)測(cè)定血清25(OH)D3的濃度，對(duì)于預(yù)測(cè)AD和PPD有一定的臨床指導(dǎo)意義。

3.2 Ω-3 多不飽和脂肪酸

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)缺乏Ω-3多不飽和脂肪酸時(shí)，會(huì)影響糖皮質(zhì)激素受體(GRs)的功能，引起皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，并且抑制HPA軸激活和反饋(通過(guò)誘導(dǎo)GR抗性)，從而導(dǎo)致抑郁樣行為，同時(shí)伴隨著前額皮質(zhì)和海馬中GR和黑皮素受體(MCR)表達(dá)的下調(diào)，最后表現(xiàn)為抑郁癥狀。研究發(fā)現(xiàn)Ω-3多不飽和脂肪酸在產(chǎn)后抑郁患者中呈低表達(dá)狀態(tài)[21],當(dāng)給予含有二十碳五烯酸(EPA)的Ω-3脂肪酸，可明顯改善與抑郁癥相關(guān)的一些癥狀[22]，更加佐證了Ω-3多不飽和脂肪酸分泌的異?？赡芘c孕產(chǎn)期抑郁癥發(fā)病相關(guān)。

3.3 血清鐵元素

孕婦對(duì)鐵元素的需求明顯比正常人多，孕產(chǎn)婦很容易出現(xiàn)缺鐵性貧血，研究發(fā)現(xiàn)鐵元素的含量與孕產(chǎn)期抑郁癥的患病率呈顯著負(fù)相關(guān)，缺鐵率越高，孕產(chǎn)期抑郁癥發(fā)病率越高[23]。因此，在平日的臨床工作中，對(duì)于貧血的孕產(chǎn)婦，我們可以積極盡早地補(bǔ)充一定量的鐵劑、改善鐵的儲(chǔ)備量，可能有助于降低孕產(chǎn)期抑郁癥的發(fā)病概率、改善抑郁癥狀。

4 遺傳因素

目前的研究普遍認(rèn)為與AD和PPD的發(fā)病最為密切的生理基礎(chǔ)在于體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的改變，尚無(wú)明確證據(jù)表明患有孕產(chǎn)期抑郁癥的女性及其子代患病風(fēng)險(xiǎn)增加,但仍有部分研究發(fā)現(xiàn)具有PPD病史的女性基因譜與正常人相比,有多個(gè)基因具有差異[24]。Payne JL等[25]在目前研究基礎(chǔ)上總結(jié)出雌激素受體α基因(ESR1)、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(5-HTT)、單胺氧化酶A(MAOA)、鄰苯二酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、色氨酸羥化酶2(TPH2)、催產(chǎn)素/ 催產(chǎn)素受體(OXT/OXTR)等基因表達(dá)與產(chǎn)后抑郁的發(fā)生有關(guān)，而這些基因的異常表達(dá)，可能導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的濃度改變，從而誘發(fā)孕產(chǎn)期抑郁癥的發(fā)生。因此，在產(chǎn)檢過(guò)程中我們?nèi)孕柚匾晫?duì)家族抑郁癥病史的詢問(wèn)，尤其對(duì)于那些曾患有AD和PPD的孕產(chǎn)婦，我們需對(duì)其加強(qiáng)孕產(chǎn)期的心理疏導(dǎo)，避免孕產(chǎn)期抑郁癥的發(fā)生。

5 免疫因素

近年來(lái)神經(jīng)免疫通路的激活和抑郁癥的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。相關(guān)研究表明白細(xì)胞介素-6(IL-6)與孕產(chǎn)期抑郁癥有關(guān)，IL-1β、白血病抑制因子受體(LIF-R) 、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)或其中一些指標(biāo)的比值等均可能與PPD有關(guān)，其機(jī)制可能仍與影響體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激素傳遞和濃度表達(dá)相關(guān)[26-27]。但由于妊娠本身就有免疫系統(tǒng)的改變，所以妊娠、孕產(chǎn)期抑郁癥與免疫系統(tǒng)變化這三者之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

6 分娩因素

剖宮產(chǎn)作為一種創(chuàng)傷性操作，術(shù)后疼痛常會(huì)影響產(chǎn)婦產(chǎn)后的情緒，另外麻醉、手術(shù)本身也會(huì)影響產(chǎn)婦神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，進(jìn)而增加產(chǎn)后抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而自然分娩作為人類繁衍的基本途徑，全身各系統(tǒng)在神經(jīng)體液調(diào)節(jié)下早已為分娩時(shí)的生理變化做好了準(zhǔn)備，故產(chǎn)婦分娩后的生理及心理應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體所能承受的，較剖宮產(chǎn)更利于情緒穩(wěn)定[28]。因此，產(chǎn)前加強(qiáng)對(duì)孕婦及家屬的宣教，強(qiáng)調(diào)順產(chǎn)較剖宮產(chǎn)更符合分娩的正常生理過(guò)程，能為母兒帶來(lái)更多的益處，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生概率，幫助孕婦乃至整個(gè)家庭做好順產(chǎn)的生理和心理準(zhǔn)備，對(duì)降低PPD發(fā)生率有一定的幫助。

7 總結(jié)

綜上所述，孕產(chǎn)期抑郁癥作為孕產(chǎn)期精神障礙中的一類疾病，發(fā)病原因復(fù)雜，涉及多重生理學(xué)、心理學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)等因素，也與社會(huì)家庭關(guān)系密不可分，是基因-內(nèi)分泌-環(huán)境相互作用導(dǎo)致的復(fù)雜情感障礙。孕產(chǎn)期多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的改變、神經(jīng)內(nèi)分泌軸的變化及腦內(nèi)大量神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的改變，可能是與AD及PPD的發(fā)病最為密切相關(guān)的生理基礎(chǔ)。