調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用

姜顯亭

（江蘇如皋市中醫(yī)院檢驗科 江蘇如皋 226500）

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用

姜顯亭

（江蘇如皋市中醫(yī)院檢驗科 江蘇如皋 226500）

腫瘤是當(dāng)前世界上常見的慢性漸進性疾病，生長速度快，轉(zhuǎn)移性高，治愈性低且易復(fù)發(fā)，給臨床治療造成了極大的困難。當(dāng)前的治療手段有手術(shù)切術(shù)、化療等方法，但是仍然沒有從根本上提高腫瘤的治愈率。腫瘤局部存在著多種類型的免疫抑制性細(xì)胞，其中T細(xì)胞通過多種機制抑制免疫細(xì)胞的功能，使腫瘤免疫得以逃避。包括分泌顆粒酶和穿孔酶殺傷效應(yīng)細(xì)胞、擾亂效應(yīng)細(xì)胞的功能、分泌抑制性細(xì)胞因子等手段。對于腫瘤治療的突破需要我們通過多種途徑進行，而調(diào)節(jié)T細(xì)胞成為腫瘤治療的又一突破口。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 腫瘤免疫 免疫治療

抑制性T細(xì)胞的概念是在1975年提出來的，研究中發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部的T細(xì)胞規(guī)模不斷擴大，證明T細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用。通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，每當(dāng)T細(xì)胞在腫瘤中占據(jù)了數(shù)量的優(yōu)勢，腫瘤的生長速度就會加快。2005年的生物實驗中發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)腫瘤局部的T細(xì)胞可以有效的對晚期腫瘤的生長進行抑制。自此，對于腫瘤的治療進入了新的階段。如果調(diào)節(jié)T細(xì)胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用，就能成功的消除腫瘤或把腫瘤限制在可控范圍內(nèi)。

1 T細(xì)胞的種類

T細(xì)胞具有多種類型，當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)多種T細(xì)胞亞群，如CD4+、CD25+、Th3、CD4+Treg等。根據(jù)臨床觀察，目前腫瘤微環(huán)境中CD4+、CD25+Treg等類型的T細(xì)胞最為多見，在多種癌癥中均有發(fā)現(xiàn)，如肺癌、卵巢癌、胃癌、淋巴癌、乳腺癌等。腫瘤局部T細(xì)胞產(chǎn)生主要通過4中途徑。①腫瘤微環(huán)境中趨化因子與受體CCR4相結(jié)合，把人體組織結(jié)構(gòu)中自然產(chǎn)生的免疫功能細(xì)胞趨化到腫瘤局部形成T細(xì)胞；②腫瘤局部的樹突狀細(xì)胞自發(fā)誘生T細(xì)胞，并能擴增來源于胸腺的T細(xì)胞；③腫瘤微環(huán)境中的多種抑制分子對屬突狀細(xì)胞的功能進行抑制，并將CD4+、CD25+Treg轉(zhuǎn)化為CD4+、CD25+TregFoxp3，使其成為具有抑制功能的分子；④在腫瘤微環(huán)境下，VEFGF、TGF-1、IL-10等具有調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞分化的功能，而樹突狀細(xì)胞能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞的產(chǎn)生［1］。

2 T細(xì)胞免疫抑制原理

T細(xì)胞對免疫效應(yīng)的抑制功能是通過多種途徑實現(xiàn)的，總體來說主要包括4個方面。首先是分泌TGF-1、IL-10等天然具有免疫抑制性性能的細(xì)胞因子，在免疫細(xì)胞抑制性因子依賴的基礎(chǔ)機制上抑制效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生作用；其次，利用顆粒酶和穿孔素對效應(yīng)細(xì)胞的殺傷作用實現(xiàn)免疫功能的抑制作用。顆粒酶和穿孔素是對CTL、NK等細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用的分子。人體中天然的T細(xì)胞不主動分泌顆粒酶，但腫瘤T細(xì)胞卻具有高表達顆粒酶的特性。試驗觀察發(fā)現(xiàn)，有顆粒酶缺陷的實驗體能有效的清除機體腫瘤細(xì)胞，過繼回輸顆粒酶的實驗體或具有穿孔缺陷的實驗體的T細(xì)胞無此作用?？勺C實顆粒酶和穿孔素是抑制人體免疫功能的主要因素；再次，干擾細(xì)胞代謝功，減弱響效應(yīng)細(xì)胞的能力。T細(xì)胞的生長和與效應(yīng)T細(xì)胞的生長需要保持高水平的IL-2，IL-2的大量消耗導(dǎo)致微環(huán)境內(nèi)IL-2短缺，造成效應(yīng)細(xì)胞因生長受限而消失。CD39和CD73組成性的表達Foxp3+Treg、CD4+、CD25+T細(xì)胞，能夠?qū)釧TP和ADP水解成AMP，產(chǎn)生腺苷。腫瘤微環(huán)境內(nèi)，生產(chǎn)的腺苷與效應(yīng)細(xì)胞表面受體A2A結(jié)合，對免疫細(xì)胞產(chǎn)生增殖效應(yīng)和抑制作用。此外，通過縫隙連接，T細(xì)胞能夠?qū)⒋罅康腸AMP轉(zhuǎn)移到免疫細(xì)胞中，產(chǎn)生干擾效應(yīng)，效應(yīng)T細(xì)胞代謝紊亂，最后消亡；最后，腫瘤T細(xì)胞通過樹突狀細(xì)胞影響效應(yīng)細(xì)胞［2］。

3 調(diào)節(jié)T細(xì)胞在腫瘤免疫治療

T細(xì)胞在肌體免疫功能和腫瘤中的重要作用為腫瘤治療提供了新的途徑。T細(xì)胞在機體內(nèi)具有較強的免疫抑制作用，限制了人體免疫功能的發(fā)揮，通過消一種腫瘤中的T細(xì)胞，可以增強患者的免疫功能和對腫瘤的抗擊能力。早期傳統(tǒng)治療中，消除患者體內(nèi)的腫瘤T細(xì)胞是主流思維，但是臨床發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的腫瘤T細(xì)胞水平會很快恢復(fù)，所以，抑制T細(xì)胞的數(shù)量和功能成為治療腫瘤的主要方向。對于腫瘤T細(xì)胞的控制手段主要有2種。一種是特異性清除和非特異性清除。CD25抗體可以消除集體內(nèi)T細(xì)胞，控制腫瘤的生長，加強人體免疫能力。IL-2和白喉毒素融合蛋白是這一途徑的主要用藥。這一融合蛋白能夠內(nèi)化進IL-2R陽性的細(xì)胞內(nèi)，消滅這一細(xì)胞。一些化療藥物也具有非特異性清除腫瘤T細(xì)胞的功能；第二種是控制T細(xì)胞的數(shù)量和功能。這一療法是實現(xiàn)是阻斷腫瘤T細(xì)胞趨化分子和受體之間的交互作用，抑制并減少了T細(xì)胞向腫瘤局部聚集以及趨化。調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化的相關(guān)分子抑制T細(xì)胞繼續(xù)分化。利腫瘤T細(xì)胞對效應(yīng)細(xì)胞的抑制作用，提高效應(yīng)細(xì)胞對T細(xì)胞的閾值，增強免疫功能。如鋅指蛋白A20沉默的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞會增加效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤T細(xì)胞的抵抗性，阻斷CTLA-4可以提高人體免疫功能，抑制腫瘤T細(xì)胞［3］。

4 小結(jié)

腫瘤是當(dāng)前危害人體的主要疾病，致死率很高，傳統(tǒng)的放射療法等對腫瘤細(xì)胞特異性差，造成患者本身正常細(xì)胞組織的損害，且對于腫瘤的治療效果也是有限的。所以，需要開拓腫瘤治療的新途徑。而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤免疫治療成為了當(dāng)前發(fā)展的熱點。為了更好的抗擊腫瘤，需要我們對此投入更大的研究力度。

［1］高強，邱雙健，樊嘉.CD4～+CD25～+FOXP3～+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤免疫逃逸中的作用研究進展［J］.中國癌癥雜志，2007，0：657-662.

［2］盧曉婷，劉俊田.CD_4+CD_（25）+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤免疫及化療方面的研究進展［J］.中國腫瘤臨床，2008，11：656-658+660.

［3］韋俊.IL-27在腫瘤免疫中的作用及紫杉醇水凝膠在腫瘤治療中應(yīng)用的探索［D］.南開大學(xué)，2013.

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1674-2060（2016）01-0111-01

姜顯亭（1972—），男，漢族，江蘇如皋，現(xiàn)供職于江蘇如皋市中醫(yī)院檢驗科、職稱檢驗技師，本科，研究方向：檢驗專業(yè)。