肺結(jié)核合并非小細(xì)胞肺癌患者臨床特征分析：一項(xiàng)單中心臨床研究

郝鵬菲, 劉曉飛, 張紅, 劉冬旭, 劉亞冬, 保鵬濤, 趙衛(wèi)國(guó)*

(1.河北北方學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院, 張家口 075000； 2.解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)部, 北京 100091.解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心核醫(yī)學(xué)科, 北京 100091； 4.解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心病理科, 北京 100091)

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)統(tǒng)計(jì)，有220萬(wàn)新發(fā)肺癌癌癥病例和180萬(wàn)肺癌例死亡，是第二常見(jiàn)的癌癥，也是2020年癌癥死亡的主要原因，占確診癌癥的11.4%和死亡的18.0%[1]。2020年肺癌的發(fā)病率居全球第二，位列中國(guó)第一；死亡率均居首位[1]。

肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis，PTB)是肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。肺癌患者因腫瘤細(xì)胞的侵襲，機(jī)體免疫力低下，容易感染病原體，尤其是結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)的感染。肺結(jié)核是以結(jié)核分枝桿菌為病原菌的慢性呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，若發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，不僅對(duì)患者自身的生活質(zhì)量造成影響，還會(huì)對(duì)社會(huì)環(huán)境健康產(chǎn)生威脅。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年，結(jié)核病仍然是單一傳染性病原體導(dǎo)致死亡的最常見(jiàn)原因，艾滋病毒陰性人群中估計(jì)有120萬(wàn)人死于結(jié)核病；全球估計(jì)有1 000萬(wàn)人罹患結(jié)核病，中國(guó)(8.4%)位居第三[4]。鑒于該病的傳染率較高，需要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。文獻(xiàn)[5]顯示年輕肺結(jié)核患者存在更高的患癌風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)肺癌的發(fā)病呈現(xiàn)一個(gè)逐漸年輕化的趨勢(shì)。而肺癌合并活動(dòng)性肺結(jié)核是肺癌進(jìn)行手術(shù)治療的禁忌證，為避免結(jié)核分枝桿菌在肺內(nèi)快速播散，應(yīng)在正規(guī)抗結(jié)核治療3個(gè)月以上再行手術(shù)治療或者常規(guī)的放化療。

在臨床工作中，確診某一疾病需要病理學(xué)診斷，但往往因?yàn)榉尾考膊〉碾[匿性或者病理組織取材不理想，結(jié)果查及某一特定細(xì)胞而單一診斷為某一疾病，從而忽略了合并有其他疾病的可能，這就增加了漏診或誤診的概率，而治療的前提又要求做到精準(zhǔn)診斷，故疾病的診斷就顯得尤為重要。肺結(jié)核合并肺癌的死亡率較高，因?yàn)榉谓Y(jié)核患者肺癌的診斷可能會(huì)被延遲，從而導(dǎo)致肺癌的初診已晚期，從而導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加[6]。檢索中外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，鑒別肺結(jié)核合并肺癌與單一肺癌、肺結(jié)核合并肺癌與單一肺結(jié)核、肺結(jié)核與肺癌的研究數(shù)量較多，單一肺結(jié)核合并肺癌的meta分析[7]也可查及，但三者的異同比較較少，且部分年代較久遠(yuǎn)。

肺癌根據(jù)組織學(xué)分型可分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，SCLC約占15%，NSCLC約占85%。肺結(jié)核和肺癌在臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征等方面存在高度的相似性，臨床難以鑒別，而肺結(jié)核合并肺癌的診斷更加困難?，F(xiàn)比較肺結(jié)核合并NSCLC患者與單純性NSCLC、單純性肺結(jié)核患者的臨床、影像學(xué)表現(xiàn)、結(jié)核活動(dòng)性以及危險(xiǎn)因素，為臨床的診斷和治療提供科學(xué)的理論參考，減少漏診和誤診的發(fā)生，做到精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年1月—2020年12月，解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心共納入54例PTB-NSCLC患者。其中男性45例，女性9例；年齡為44～86歲，平均年齡65.78+8.69；腺癌31例，鱗癌22例，腺鱗癌1例。納入一般資料(年齡、性別、病理類型等)相匹配的單發(fā)NSCLC患者和單發(fā)PTB患者作為對(duì)照組。

1.2 診斷依據(jù)

1.2.1 肺癌診斷

對(duì)有臨床癥狀或X線征象懷疑肺癌的患者行電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computer tomography，CT)檢查，發(fā)現(xiàn)腫瘤的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移、侵犯情況。再經(jīng)支氣管鏡或胸腔鏡獲得的腫瘤組織行病理學(xué)標(biāo)本診斷，確診為肺癌。

1.2.2 肺結(jié)核診斷

按照2017年版《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)病灶部位鉗取的活體組織進(jìn)行病原學(xué)及病理學(xué)檢查出結(jié)核分枝桿菌即可確診，同時(shí)可結(jié)合癥狀體征、流行病史、肺部影像、結(jié)核菌素試驗(yàn)及γ-干擾素釋放試驗(yàn)等。菌陰肺結(jié)核3次痰涂片及1次培養(yǎng)均陰性的肺結(jié)核，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦按照2017版《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.3 觀察指標(biāo)

分析PTB-NSCLC組一般病例資料特征：吸煙分層、基礎(chǔ)疾病史、臨床表現(xiàn)、分期、肺結(jié)核狀態(tài)、影像學(xué)特征、病灶位置關(guān)系(同側(cè)、異側(cè)、兩側(cè)均有)。比較PTB-NSCLC組與對(duì)照組患者的吸煙情況、肺結(jié)核病史(新發(fā)案例或再治療的肺結(jié)核)、臨床癥狀(干咳、咳痰、咯血、胸痛、發(fā)熱等)、分期、影像學(xué)特征(結(jié)節(jié)影、團(tuán)塊影、斑片影、空洞、胸腔積液、胸膜增厚、纖維鈣化等)。并分析影響肺癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，雙側(cè)P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分類變量資料最小實(shí)際頻數(shù)Tmin≥5選用卡方檢驗(yàn)，1≤Tmin<5選用校正卡方檢驗(yàn)，Tmin<1選用Fisher確切概率法。計(jì)量資料為非正態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位數(shù)范圍M25～75)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。采用單變量、多變量logistic回歸分析計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)及95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

圖1 典型肺結(jié)核和肺癌并存患者的病理圖像。Fig.1 Pathological images of patients with typical pulmonary tuberculosis and lung cancer

選取54例PTB-NSCLC患者，其中PTB先于NSCLC診斷40例，NSCLC先于PTB診斷1例，同時(shí)診斷13例。31例(57.41%)有吸煙史，其中>400支/年22例(40.74%)，從不吸煙者23例(42.59%)。有4例(7.41%)患者在確診前有糖尿病病史，12例(22.22%)患者有高血壓病病史，1例(1.85%)兩者均有。臨床癥狀：干咳8例(14.81%)，咳痰29例(53.70%)，咯血5例(9.26%)，胸痛10例(18.52%)；發(fā)熱7例(12.96%)。經(jīng)過(guò)手術(shù)或活檢病理發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織學(xué)以腺癌(31例，57.41%)最常見(jiàn)(圖1)，其次為鱗癌(22例，40.74%)。分化程度以低(22例，40.74%)、中(16例，29.63%)分化為主。臨床分期以IV期(26例，48.15%)居多。I-IIIA期為肺癌早期，IIIB-IV期為局部晚期及進(jìn)展期。PTB-NSCLC組I-IIIA期24例(44.4%)，其中活動(dòng)性肺結(jié)核3例(12.5%)，陳舊性肺結(jié)核21例(47.7%)。IIIB-IV期30例(55.6%)，其中活動(dòng)性肺結(jié)核12例(40%)，陳舊性肺結(jié)核18例(60%)；病例組早期與局部晚期及進(jìn)展期的結(jié)核狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025<0.05)。PTB-NSCLC組54例患者均在入院后行CT影像學(xué)檢查，結(jié)節(jié)影34例(62.96%)，團(tuán)塊影11例(20.37%)，斑片影19例(35.19%)，空洞20例(37.04%)，胸腔積液14例(25.93%)，胸膜增厚16例(29.63%)。CT顯示肺癌病灶和結(jié)核病灶位于同側(cè)者35例(64.8%)；分別位于一側(cè)肺葉者14例(26.0%)；同時(shí)位于兩側(cè)肺葉者5例(9.3%)。在17例行正電子發(fā)射斷層-計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission computerized tomography and computer tomography，PET-CT)檢查的病例中， 8例攝取較均勻，3例表現(xiàn)為環(huán)形攝取，2例表現(xiàn)為近端攝取，1例表現(xiàn)為遠(yuǎn)端濃聚。如圖2所示肺癌合并結(jié)核病灶大小58 mm×52 mm×64 mm, 18F-FDG攝取明顯增高[最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)為11.4]，邊緣為著，CT顯示病灶內(nèi)見(jiàn)更低密度影，PET顯示中央放射性攝取稀疏區(qū)，表現(xiàn)為環(huán)形攝取。如圖3所示，肺癌病灶大小60 mm×71 mm×69 mm, 18F-FDG攝取明顯增高(SUVmax=12.2)，PET表現(xiàn)為近端濃聚，表現(xiàn)為近端攝取。如圖4所示，肺結(jié)核CT顯示病灶內(nèi)可見(jiàn)空洞，PET顯示18F-FDG攝取明顯增高(SUVmax=11.2)，呈現(xiàn)邊緣濃聚的征象。

左肺下葉外側(cè)基底段腫塊型肺結(jié)核合并腺癌的18F-FDG PET/CT圖像圖2 肺結(jié)核合并肺癌的影像學(xué)特征Fig.2 Imaging features of pulmonary tuberculosis complicated with lung cancer

2.2 PTB-NSCLC組與NSCLC組的比較

表1所示為PTB-NSCLC組與NSCLC組臨床特征的比較。由表1可知，PTB-NSCLC組在體力狀況(performance status，PS)PS評(píng)分≥2(42.59%vs22.22%)、CT影像學(xué)表現(xiàn)結(jié)節(jié)影(62.96%vs38.89%)、空洞影(37.04%vs14.81%)方面顯著高于NSCLC組(P<0.05);NSCLC組在CT影像學(xué)表現(xiàn)為團(tuán)塊影(51.85%vs20.37%)方面顯著高于PTB-NSCLC組(P<0.05)。兩組在干咳、咳痰、咯血、胸痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分化程度上均以低、中分化腺癌為主(40.74%，42.59%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而在吸煙指數(shù)、臨床分期、最大標(biāo)準(zhǔn)吸收值(SUVmax，見(jiàn)圖2、圖3)等方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

右肺門(mén)及右肺下葉腫塊型肺癌的18F-FDG PET/CT圖像圖3 肺癌的影像學(xué)特征Fig.3 Imaging features of lung cancer

左肺上葉尖后段斑塊影結(jié)核的18F-FDG PET/CT圖像圖4 肺結(jié)核的影像學(xué)特征Fig.4 Imaging features of pulmonary tuberculosis

2.3 PTB-NSCLC組與肺結(jié)核組的比較

表2所示為PTB-NSCLC組與PTB組臨床特征的比較。PTB-NSCLC組患者吸煙情況(>400支/年40.74%vs22.22%)、胸痛(18.52%vs5.56%)比例明顯高于肺結(jié)核組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);PTB組發(fā)熱(33.33%vs12.96%)比例、CT表現(xiàn)為斑片影(35.19%vs57.41%)明顯高于病例組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組在肺結(jié)核病史、SUV max(圖2、圖4)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PTB-NSCLC組行痰涂片、痰培養(yǎng)、肺結(jié)核DNA檢測(cè)以及結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)檢查的患者中，陽(yáng)性分別有6例(19.35%)、3例(9.68%)、6例(24.00%)、16例(59.26%)；而PTB組痰涂片、痰培養(yǎng)、肺結(jié)核DNA檢測(cè)以及結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)分別有10例(18.52%)、12例(30.78%)、15例(30.61%)、30例(61.22%)陽(yáng)性。PTB組痰培養(yǎng)陽(yáng)性率高于PTB-NSCLC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他三項(xiàng)檢查在兩組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表1 PTB-NSCLC組與NSCLC組臨床特征及CT特征比較

表2 PTB-NSCLC組與PTB組臨床特征及CT特征比較

2.4 三組間腫瘤標(biāo)志物水平比較

三組間血清學(xué)中腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA-125、NSE、CA-211、SCC)的比較見(jiàn)表4。結(jié)果顯示，PTB-NSCLC組患者血清中CEA、CA-211、SCC水平明顯高于PTB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CA-125、NSE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與NSCLC組相比，腫瘤標(biāo)志物水平無(wú)明顯差異(P>0.05)。

2.5 非小細(xì)胞肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素

如表5所示，吸煙(OR：3.718；95%CI： 1.360～10.165)、空洞(OR：4.364；95%CI：1.419～13.427)、纖維鈣化(OR：2.917；95%CI： 1.082～7.861)與肺結(jié)核合并NSCLC呈正相關(guān)。與糖尿病(OR：0.199；95%CI：0.050～0.796)、CT表現(xiàn)為多種形式(OR：0.168；95%CI：0.046～0.609) 負(fù)相關(guān)。

表3 PTB-NSCLC組與PTB組實(shí)驗(yàn)室檢查比較

表4 三組間腫瘤標(biāo)志物水平

表5 Logistic回歸分析NSCLC的相關(guān)因素

3 討論

肺癌和肺結(jié)核均為免疫抑制性疾病，兩種疾病相互促進(jìn)。首先肺結(jié)核患者因MTB慢性炎癥刺激促進(jìn)癌癥的發(fā)生與發(fā)展。文獻(xiàn)[8]MTB可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮促癌的作用。由于初期免疫系統(tǒng)相對(duì)較健全，MTB進(jìn)入機(jī)體后，可被吞噬細(xì)胞吞噬，產(chǎn)生較高水平的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和一氧化氮NO，與DNA損傷密切相關(guān)。文獻(xiàn)[9]顯示ROS直接參與c-JUN和c-FOS的激活，細(xì)胞癌基因的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。另一種可能性是基因橫向轉(zhuǎn)移，由于MTB是一種細(xì)胞內(nèi)生物，細(xì)菌DNA可以整合到支氣管上皮細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)化[10]?；仡櫺躁?duì)列和前瞻性縱向研究在內(nèi)的先前研究已經(jīng)明確結(jié)核病患者患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，但是導(dǎo)致這種相關(guān)性的機(jī)制途徑尚未完全闡明，盡管研究表明，由于感染過(guò)程導(dǎo)致的肺部慢性炎癥可能通過(guò)NF-kB途徑導(dǎo)致抗凋亡基因的上調(diào)。其次，免疫功能的降低是癌細(xì)胞易侵襲機(jī)體并在機(jī)體大量繁殖以及MTB感染的主要原因，互相促進(jìn)結(jié)核和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。再次，肺結(jié)核治療后肺部瘢痕組織的形成易引發(fā)腫瘤。最后，在抗結(jié)核治療過(guò)程中，一線抗結(jié)核藥物異煙肼有促腫瘤作用，文獻(xiàn)[12]中，暴露于異煙肼的患者與非暴露組在腫瘤發(fā)生率上并無(wú)明顯區(qū)別，異煙肼是否致癌這一問(wèn)題還需更進(jìn)一步的研究。隨著肺癌合并結(jié)核的發(fā)病率明顯升高，同時(shí)肺癌和肺結(jié)核的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)等具有一定的相似性，往往難以鑒別，故結(jié)核合并肺癌的早期診斷至關(guān)重要。NSCLC與PTB均可引起咳嗽、發(fā)熱、咯血、胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀，不易區(qū)分。本研究表明，PTB-NSCLC組與NSCLC組在臨床表現(xiàn)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PTB-NSCLC組與PTB組比較，PTB-NSCLC組胸痛的發(fā)生率較高，PTB組患者發(fā)熱率較高，我們發(fā)現(xiàn)PTB-NSCLC患者臨床表現(xiàn)方面無(wú)明顯特異性，故需要其他檢查來(lái)輔助早期診斷。

PTB-NSCLC組與NSCLC組在臨床分期上無(wú)明顯差異，PTB-NSCLC組并沒(méi)有因?yàn)楹喜⒔Y(jié)核而更早的被發(fā)現(xiàn)，這可能是因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌的炎癥刺激與腫瘤細(xì)胞破壞的共同作用，導(dǎo)致了分期更晚。局部晚期及進(jìn)展期肺癌較早期更容易合并活動(dòng)性肺結(jié)核，與文獻(xiàn)[13]相似，分析原因可能為晚期患者腫瘤細(xì)胞大量增值，破壞自身免疫細(xì)胞，使機(jī)體免疫力急劇下降，易感染結(jié)核分枝桿菌或使體內(nèi)潛在的結(jié)核分枝桿菌被激活，導(dǎo)致活動(dòng)性肺結(jié)核的比例增加。穩(wěn)定性肺結(jié)核患者并發(fā)肺癌時(shí)，肺癌的早期診斷，可以減少活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病比例。

肺結(jié)核可能與多種組織學(xué)類型的肺癌共存，本研究發(fā)現(xiàn)以合并腺癌多見(jiàn)，尤其以中、低分化腺癌多見(jiàn)，其次是鱗狀細(xì)胞癌。

與對(duì)照組比較，研究發(fā)現(xiàn)PTB-NSCLC組出現(xiàn)結(jié)節(jié)影及空洞的比例更高，可能與肺癌及肺結(jié)核均容易表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和空洞有關(guān)。由于肺結(jié)核易出現(xiàn)多種形態(tài)，包括結(jié)節(jié)、斑塊、索條影、空洞以及纖維狀鈣化等。同時(shí)，早期癌細(xì)胞沿肺泡壁呈浸潤(rùn)式生長(zhǎng)，部分癌變組織中存在正常的肺泡細(xì)胞，易出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀密度增高影，由于癌細(xì)胞生長(zhǎng)的不均一特性，促使空洞征的形成[14]。這就解釋了在PET上表現(xiàn)為環(huán)形放射性攝取的征象，因?yàn)閻盒阅[瘤與活動(dòng)性結(jié)核均需要大量的葡萄糖來(lái)作為底物，為細(xì)胞提供能量，所以常能攝取大量的18F-FDG而在PET圖像上呈現(xiàn)為高代謝病灶，而壞死組織，由于無(wú)存活細(xì)胞而不攝取18F-FDG，則可在PET圖像上呈現(xiàn)為放射性缺損。由于行PET-CT檢查的入組患者數(shù)量較少，故未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但已有研究報(bào)道[15]，通過(guò)分析活動(dòng)性結(jié)核病灶內(nèi)因干酪樣壞死而產(chǎn)生的明顯放射性缺損有助于肺癌和肺結(jié)核病灶的鑒別診斷。有研究表明將葡萄糖攝取SUVmax≥2.5作為診斷肺癌的標(biāo)準(zhǔn)，但并非金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)或混合磨玻璃結(jié)節(jié)，容易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，對(duì)于其他良性高代謝病變，可出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，尤其是當(dāng)鑒別結(jié)核與腫瘤時(shí)，結(jié)核與鱗癌都易發(fā)生壞死，在CT縱隔窗可出現(xiàn)中央低密度區(qū)，而在PET-CT上表現(xiàn)為中央攝取減低區(qū)，而外周病灶FDG攝取增高，當(dāng)結(jié)核病灶表現(xiàn)為實(shí)性團(tuán)塊時(shí)，SUVmax也可達(dá)10.0以上，這與腺癌的鑒別也很困難，文獻(xiàn)[16]提出僅僅根據(jù)PET攝取值有一定的局限性，當(dāng)無(wú)法判斷良惡性時(shí)需進(jìn)行低劑量低頻率高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)隨訪。本研究結(jié)果顯示，僅根據(jù)病灶代謝增高程度(SUVmax)無(wú)法將三者區(qū)分開(kāi)來(lái)，這與文獻(xiàn)[15]報(bào)道一致。文獻(xiàn)[17]表明，當(dāng)結(jié)核分枝桿菌反復(fù)刺激肺部組織，使細(xì)胞異型性增高，易發(fā)生惡化，故更容易發(fā)生同側(cè)肺葉腫瘤，這與本文研究結(jié)果一致。

肺癌患者，尤其是晚期的患者，在最初診斷時(shí)出現(xiàn)不佳PS評(píng)分的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高，文獻(xiàn)[18]認(rèn)為，這些患者的患病率在所有NSCLC確診時(shí)的30%～40%，包括15%～30%的PS2和12%～17%的PS3和PS4。本研究發(fā)現(xiàn)PTB-NSCLC組PS評(píng)分≥2的發(fā)生率較NSCLC組高，這可能是由于腫瘤負(fù)擔(dān)、年齡增大和與MTB感染共同所致。文獻(xiàn)[19-20]，相當(dāng)一部分具有PS2評(píng)分的患者經(jīng)化療后，腫瘤相關(guān)癥狀可能得到改善。

腫瘤標(biāo)志物存在于血液、細(xì)胞、組織或體液中，反映腫瘤的存在和生長(zhǎng)，通過(guò)化學(xué)、免疫學(xué)以及基因組學(xué)等方面測(cè)定，對(duì)腫瘤的診斷、療效和復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)、預(yù)后的判斷具有一定的臨床價(jià)值。有研究表明[21-22]，CA-211可以作為NSCLC預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。文獻(xiàn)[23]認(rèn)為，在PTB-NSCLC的早期診斷中，NSE及CA-211聯(lián)合其他腫瘤指標(biāo)具有良好的敏感性和特異性。本研究顯示，在PTB-NSCLC患者血清中，CEA、CA-211、SCC水平分別明顯高于PTB組，提示其可分別作為鑒別PTB與PTB-NSCLC的檢測(cè)指標(biāo)，但與NSCLC組比較，CEA、 CA-211、SCC水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在鑒別PTB-NSCLC與NSCLC方面特異性差，無(wú)法作為鑒別診斷的參考；CA-125在三組中差距無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能作為鑒別結(jié)核與肺癌的參考指標(biāo)。單項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的特異性較高，但靈敏性較低，提示聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺結(jié)核合并肺癌早期診斷的重要意義。

在研究危險(xiǎn)因素對(duì)診斷的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，吸煙、空洞以及纖維鈣化與PTB-NSCLC患者呈正相關(guān)。PTB-NSCLC組患者較PTB組有更高的吸煙率。吸煙被認(rèn)為是癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，文獻(xiàn)[24]顯示吸煙也會(huì)增加結(jié)核桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，煙草的煙霧中所含的物質(zhì)，可通過(guò)誘發(fā)支氣管肺泡部位的炎癥而損害肺部的免疫應(yīng)答功能，同時(shí)巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)核桿菌的能力也會(huì)下降。因此，對(duì)于老年、長(zhǎng)期吸煙患者應(yīng)警惕肺結(jié)核合并肺癌的發(fā)生。但實(shí)際上納入的患者大多數(shù)是吸煙患者，故存在一定的偏倚。纖維鈣化與有顯著中國(guó)代表性的肺結(jié)核合并肺癌研究的顯著風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果相似[25]。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(International Diabetes Federation，IDF)指出[26]，2014年全球有3.87億人患有糖尿病(diabetes federation，DM)，到2035年，患病率可能增加到5.92億。但糖尿病與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性仍存在矛盾和不明確[27]。有人認(rèn)為糖尿病與肺癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[28]，認(rèn)為糖尿病對(duì)肺癌具有“保護(hù)性”作用，也有人得出相反的結(jié)論，故糖尿病與肺癌的發(fā)生仍有爭(zhēng)議。文獻(xiàn)[29]表明，糖尿病與男性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但對(duì)女性有有害影響。敏感性分析提示DM可能在肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生肺癌的概率減低，同時(shí)有糖尿病病史的患者更易發(fā)生肺結(jié)核，與文獻(xiàn)[30]的研究結(jié)果更易發(fā)生肺結(jié)核的肺癌患者常合并糖尿病一致。糖尿病患者對(duì)PTB易感性增加的原因之一是糖尿病對(duì)宿主先天免疫和適應(yīng)性免疫產(chǎn)生不利影響，這種免疫系統(tǒng)損傷延遲了免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞和輔助T細(xì)胞1)的招募，并降低了細(xì)胞因子的表達(dá)[31]。隨著糖尿病患病率的大幅增加[25]，有效控制結(jié)核病將成為一項(xiàng)更大的挑戰(zhàn)。

4 結(jié)論

綜上所述，在鑒別PTB-NSCLC患者、單純性NSCLC、單純PTB三者時(shí)，盡管根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征以及葡萄糖代謝的最大SUV值，難以鑒別，但根據(jù)吸煙、結(jié)節(jié)影、空洞、PS評(píng)分、痰培養(yǎng)陽(yáng)性率情況，且在納入多因素分析后，提示具有多年吸煙史(>400支/年)、CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、空洞、PS評(píng)分≥2有助于早期診斷PTB-NSCLC。同時(shí)，在肺結(jié)核患者中，具有吸煙史、伴有纖維鈣化病變是肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

本研究為一項(xiàng)臨床回顧性對(duì)照研究，在年代更迭過(guò)程中資料的缺失是產(chǎn)生誤差的主要原因；資料均來(lái)自解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心，區(qū)域的差異未考慮進(jìn)去；且數(shù)據(jù)較少，使疾病的特征未充分的顯現(xiàn)出來(lái)。為了早期準(zhǔn)確的診斷PTB-NSCLC，并為臨床治療提供科學(xué)的指導(dǎo)，未來(lái)需要大數(shù)據(jù)、多學(xué)科的研究。