制藥企業(yè)物料管理要點探討

梁建英

（浙江震元制藥有限公司，浙江 紹興 312071）

制藥企業(yè)實施GMP的五大要素：人、機、料、法、環(huán)，物料是其中一項重點要素。藥監(jiān)部門的認證檢查中，往往也是圍繞“物料系統(tǒng)”這條主線對倉庫、實驗室、生產(chǎn)車間及質(zhì)量管理體系展開檢查。物料管理需要在風險評估的基礎上，以供應商管理、物料驗收、物料檢驗、物料貯存管理、不合格物料管理的框架流程，把控物料管理的關鍵點。文章參考了美國FDA、中國GMP、WHO GMP、歐盟GMP法規(guī)要求，中國藥品GMP指南等多方面文獻，結(jié)合自身在制藥企業(yè)多年接待各級藥監(jiān)部門檢查的工作經(jīng)驗及感悟，針對物料管理的流程及關鍵管理要點進行探討。

1 物料風險評估

物料管理首先需要根據(jù)公司所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素等進行風險評估，對物料進行分級。例如可分為三級：A級關鍵物料、B級非關鍵物料和C級輔助物料，一般而言，對藥品安全性和有效性有影響的物料是關鍵物料，如原料藥生產(chǎn)的起始物料，制劑產(chǎn)品的原料藥，緩釋制劑的關鍵成分，注射劑的管制瓶等；只影響藥品的某項物理或化學特性的物料是非關鍵物料；對最終產(chǎn)品無影響的物料為輔助物料。不同級別的物料可按不同的要求進行管理，如對關鍵物料需要進行在物料全檢，需要定期對供應商進行現(xiàn)場檢查，供應商變更需要根據(jù)變更指導原則要求進行質(zhì)量研究、審批等，而非關鍵物料可以適當放寬。在進行分級管理的情況下，企業(yè)可以集中有限的人力和財力管理好關鍵物料，同時實現(xiàn)法規(guī)符合性和經(jīng)濟型。

對物料的風險評估還需根據(jù)物料地物理化學特性、使用目的和物料之間的相互影響程度，確定物料分區(qū)存放。對于貯罐類物料的設計應符合消防要求，有醒目的標識，進料管路及出料管路應明確標識，物料名稱、流向等，以防混淆。進出料管路應采取有效保護措施保證物料在轉(zhuǎn)移過程中不受污染。

2 供應商管理

供應商是藥企的合作伙伴，尤其是在原輔包關聯(lián)審批的政策下，供應商的供貨能力、產(chǎn)品質(zhì)量以及質(zhì)量管理體系的完善程度是制藥企業(yè)在物色和選擇供應商時需要考慮的因素。隨著藥害事件的發(fā)生，藥監(jiān)部門在對藥品生產(chǎn)企業(yè)進行監(jiān)督檢查時，物料供應商的管理情況也是日趨重視。物料的管理尤其是供應商的管理在制藥企業(yè)質(zhì)量管理過程中起著越來越重要的作用，供應商的管理體系能確保在藥品生產(chǎn)過程中使用質(zhì)量合格的物料和優(yōu)質(zhì)的服務，供應商管理是物料管理的源頭，對供應商的評估通常需要跨職能團隊，例如生產(chǎn)、質(zhì)量、采購、倉庫等共同參與。

采購部負責對供應商的選擇并收集供應商基本資質(zhì)材料及從供應商采購樣品、收集產(chǎn)品質(zhì)量標準和檢測方法，以便質(zhì)量部進行比較和核對，進行小樣檢測，建立質(zhì)量標準和操作規(guī)程。對供應商進行問卷調(diào)查，供貨單位概況進行書面審核包括人員機構、廠房設施和設備、物料管理、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證體系、產(chǎn)品質(zhì)量、供貨能力、企業(yè)信譽、價格等。若原料藥生產(chǎn)企業(yè)直接供貨應具備的資質(zhì)證明文件為：A.《營業(yè)執(zhí)照》；B.《藥品生產(chǎn)許可證》；C.《藥品GMP證書》；D.《藥品注冊證》；E.產(chǎn)品質(zhì)量標準及分析方法、檢驗報告；F.產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告；G.產(chǎn)品定期的質(zhì)量回顧分析報告。若《藥品注冊證》已過有效期，生產(chǎn)企業(yè)需提供國家藥品監(jiān)督管理總局藥品評審中心登記號、備案號和企業(yè)授權使用書。《藥品GMP證書》因GMP認證已取消，可由GMP符合性檢查結(jié)果代替。

對于關鍵物料供應商，一般需進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并與其簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應當明確雙方所承擔的質(zhì)量責任。

在對供應商進行評估批準的前提下，企業(yè)應維護該供應商的確認狀態(tài)。應當對每家物料供應商建立質(zhì)量檔案，并定期對供應商的供貨質(zhì)量情況進行評估，包括對所供物料的質(zhì)量投訴情況，生產(chǎn)過程中造成的偏差情況，檢驗結(jié)果合格率以及服務性及供貨及時性等。證明該供應商能始終如一地提供符合質(zhì)量標準的物料。

質(zhì)量管理部門根據(jù)評估結(jié)果，對供應商進行必要的控制，保證采購的物料來自于經(jīng)確認的供應商處。建立和發(fā)放合格供應商名單至采購及倉庫等部門，并定期進行更新。

3 物料驗收、檢驗、放行管理

合格供應商的物料采購，到貨物料均應檢查，物料接收時需進行驗收，檢查到貨物料每個包裝容器的外包裝是否破損，污染、滲漏、蟲蛀或鼠害，根據(jù)送貨單檢查到貨物料的品名、規(guī)格、數(shù)量、包裝容器外標簽是否完整一致，運輸車輛內(nèi)外是否清潔，核對供應商是否是合格供應商，是否有供應商提供的合格檢驗報告單，同時將物料的接收情況如實填寫到物料驗收記錄中。有溫度要求的物料接收時，倉庫保管員應檢查到貨時的運輸車廂內(nèi)溫度，將溫度記錄在物料驗收記錄的備注中，有運輸過程溫度導出記錄的，應將記錄附在物料驗收記錄上。驗收合格后，進行卸貨，清潔外包裝，登記貨位卡，建立臺賬及編號，物料分品種、規(guī)格、編號放置到不同庫區(qū)，請驗取樣，標識待驗狀態(tài)。

質(zhì)量部根據(jù)物料的質(zhì)量標準和操作程序，對物料進行檢驗，檢驗合格出具報告單。物料的放行需要進行審批。明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄。物料和產(chǎn)品放行的主要流程包括質(zhì)量評價和批準放行。質(zhì)量評價是對物料和產(chǎn)品所有相關的原始數(shù)據(jù)進行評估和批準的過程，也就是判斷物料、工藝和過程是否符合質(zhì)量標準、注冊標準和GMP。物料的質(zhì)量評估內(nèi)容可包括：標識信息核對結(jié)果、包裝的完整性及密封性檢查結(jié)果、檢驗結(jié)果等。物料的放行可由指定人員簽名批準放行，放行后的物料才能進入使用環(huán)節(jié)。產(chǎn)品放行的質(zhì)量評價主要包括對批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄的回顧，另外，評價時還需要考慮環(huán)境監(jiān)測和中間過程控制的數(shù)據(jù)。產(chǎn)品的放行必須由質(zhì)量受權人按規(guī)定批準放行，放行后的產(chǎn)品才可以上市銷售。

4 物料貯存管理

物料貯存管理應符合區(qū)域管理、標識管理的要求。物料應當以適當?shù)姆绞絻Υ嬉允蛊滟|(zhì)量免受不利因素的影響，包括光照、溫度、濕度、蟲害等的影響，故應進行區(qū)域管理，使物料的貯存符合其儲存條件，并對溫濕度進行監(jiān)控和記錄，定期進行趨勢分析，評估溫濕度控制的有效性。蟲害控制方面應對當?shù)氐臍夂?、蟲害類型進行評估，采取滅蚊蠅燈、擋鼠板、蟲害粘捕器等工具對庫房內(nèi)的蟲害進行控制，并定期進行評估分析，確認蟲害控制措施的有效性。物料在儲存、使用各環(huán)節(jié)應當有物料標識，物料標識是物料管理系統(tǒng)的重要組成部分，通常包含物料的身份信息，物料流轉(zhuǎn)的追溯信息和物料的質(zhì)量狀態(tài)三個基本信息。企業(yè)應建立物料標識的管理程序，包括物料標識的準備、發(fā)放、使用、銷毀等。庫存物料的發(fā)貨應符合先進先出或近效期先出的原則。

5 物料使用的管理

藥品的生產(chǎn)過程是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，為了防止生產(chǎn)過程中物料的混淆、差錯、交叉污染，必須對生產(chǎn)過程中物料的領取、傳遞、使用、暫存、退庫、報廢各環(huán)節(jié)制訂相應的管理規(guī)程，保證生產(chǎn)過程中的物料始終處于質(zhì)量控制狀態(tài)，避免因物料處理不當而影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)中物料必須憑批準的處方或指令領取，雙人復核物料信息，定置存放，建立臺賬，每一個生產(chǎn)階段的物料或半成品、最終產(chǎn)品的物料平衡應進行檢查，確保物料平衡符合限度要求。

6 物料運輸條件確認

中國GMP（2010版）規(guī)定“物料和產(chǎn)品的運輸應當能夠滿足其保證質(zhì)量的要求，對運輸條件有特殊要求的，其運輸條件應當予以確認?！边\輸條件確認的目的就是通過確認的運輸措施來保證在運輸過程中沒有質(zhì)量缺陷發(fā)生。歐盟Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use 關于運輸條件確認的要求：“藥品的運輸條件要在發(fā)運的全過程進行監(jiān)測，包括運輸過程，對于需要控制貯存溫度的藥品，在運輸時同樣需要專門采取適當?shù)拇胧?。USP<1079>Good storage and shipping practices 關于運輸條件確認的要求：“應有文件證明運輸過程的溫度波動范圍符合規(guī)定”。運輸條件確認一般包括：運輸路線確認、運輸容器確認、運輸過程中連續(xù)的溫度監(jiān)測。運輸確認應該有方案和報告，對運輸過程中的意外情況有應急措施。

7 不合格物料的管理

物料在驗收、檢驗、儲存、使用過程中出現(xiàn)的不合格品，應按要求進行管理，為了避免和正常物料混淆，不合格物料應隔離存放，并且需要有清晰醒目的標識。不合格物料的處理應經(jīng)過評估和批準，并有記錄。

7.1 驗收時的不合格物料

物料驗收時發(fā)現(xiàn)破損、受潮、霉變或其他明顯不符合標準的情況，庫管員應及時進行隔離，通知物資采購部及質(zhì)量部，經(jīng)受權人員批準并有記錄的情況下，物料可退回供應商處或作銷毀處理。

7.2 檢驗后的不合格品

物料取樣經(jīng)質(zhì)量部檢驗后，檢驗結(jié)果不符合質(zhì)量標準的，經(jīng)偏差調(diào)查可排除實驗室及取樣原因的，經(jīng)受權人員批準可判斷為不合格物料。質(zhì)量部應通知倉庫管理員對物料進行隔離，物料可退回供應商處或作銷毀處理。

7.3 進入生產(chǎn)區(qū)后發(fā)現(xiàn)的不合格物料

在使用過程中如發(fā)現(xiàn)不合格的物料時，生產(chǎn)人員應立即將該物料進行有效隔離，同時報告質(zhì)量部啟動偏差調(diào)查評估，經(jīng)判定物料為不合格品時，庫管員應立即對該物料進行不合格品的標識與隔離。倉庫中的同一批號物料及同一供應商的其他物料，也應進行評估。

7.4 貯存過程中的不合格品

貯存過程中如發(fā)生受潮、包裝品破損等變質(zhì)、經(jīng)復檢不合格或超過效期的物料，庫管員應及時進行隔離，并通知質(zhì)量部，經(jīng)受權人員批準并在有記錄的情況下，物料可退回供應商處或作銷毀處理。

7.5 不合格的中間產(chǎn)品和成品

生產(chǎn)過程出現(xiàn)不合格的中間產(chǎn)品或成品，或不符合貯存和運輸要求的退貨產(chǎn)品，應隔離存放，按照流程進行評估。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品一般不得進行返工或重新加工，需進行銷毀處理并做好相關記錄。不合格的原料藥中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品經(jīng)評估可以返工或重新加工，若重新加工，重新加工的工藝需進行評估和批準，返工或重新加工應有相應的記錄，并可追溯。

8 人員培訓

物料管理人員是實施物料管理的主體，加強物料人員管理，明確職責，制訂系統(tǒng)的培訓，提高人員質(zhì)量意識，是有效實施物料管理的根本保障。針對不同層級的物料管理人員，需要進行不同的專業(yè)技術和質(zhì)量管理法規(guī)培訓，并有針對性地進行現(xiàn)場培訓。對基層物料管理的操作人員，如庫房保管員、物料驗收員、搬運工等，通常需要加強實際操作的培訓以提高作業(yè)技能，規(guī)范現(xiàn)場操作。中高層物料管理人員，通常需加強物料管理的整體規(guī)劃，加強物料管理的質(zhì)量意識、物流成本意識、物料收率意識等的培養(yǎng)。隨著設備自動化、信息化的廣泛使用，物料管理人員還需要掌握和使用現(xiàn)代化的設備和信息技術，以實現(xiàn)物料信息化管理。企業(yè)應制訂物料管理人員年度培訓計劃，培訓內(nèi)容包括安全、消防、質(zhì)量管理、物料特性、操作技能等方面。根據(jù)培訓計劃實施培訓，培訓需有記錄，對培訓效果進行考核，考核可以采用書面或現(xiàn)場操作的形式。應建立個人培訓檔案，系統(tǒng)地管理培訓資料，做到內(nèi)容清晰并具有追溯性。

9 結(jié)語

物料是藥品生產(chǎn)的物質(zhì)基礎，沒有質(zhì)量合格的物料就不可能生產(chǎn)符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品，而不規(guī)范的物料管理必將引起物料混淆、差錯、交叉污染。制藥企業(yè)必須建立規(guī)范的物料管理系統(tǒng)，使物料流向清晰，具有可追溯性，并需制訂物料管理制度，使物料的采購、接收、檢驗、儲存、發(fā)放、使用有章可循，做到規(guī)范采購、合理儲存、控制放行、有效追溯，嚴格防止混淆、差錯、污染的發(fā)生以保障物料質(zhì)量。