去甲萬(wàn)古霉素治療老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌下呼吸道感染效果觀察

謝志杰 宋國(guó)斌 仇新軍 張麗娟

下呼吸道感染性疾病主要包括肺炎、慢性阻塞性肺部疾病急性加重以及支氣管擴(kuò)張急性發(fā)作等，是嚴(yán)重威脅老年人生命健康的一類感染性疾病。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是引發(fā)醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染的最重要致病菌之一，盡管近年來(lái)MRSA在金黃色葡萄球菌中的分離率有所降低[1]，但其仍是醫(yī)院獲得性肺炎等下呼吸道感染的主要病原菌。老年患者因自身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下降、免疫功能減低及主要臟器功能衰退，一直是MRSA下呼吸道感染的高發(fā)人群。目前，去甲萬(wàn)古霉素等糖肽類藥物以及利奈唑胺均為MRSA下呼吸道感染常用的有效抗菌藥物。本研究以利奈唑胺治療組為對(duì)照，探討去甲萬(wàn)古霉素在治療老年患者M(jìn)RSA下呼吸道感染的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇2019年1月至2022年1月石家莊市人民醫(yī)院老年病科收治的MRSA下呼吸道感染的住院患者46例作為研究對(duì)象，年齡≥65歲，性別不限。但均排除惡性腫瘤、粒細(xì)胞減少或缺乏、血小板減低、正在接受較大劑量激素治療或應(yīng)用免疫抑制劑、嚴(yán)重心、腎、肝功能異常?；颊咴谥委煶跗谠试S應(yīng)用主要針對(duì)革蘭陰性菌的抗菌藥物，但療程≤5 d，但近期(4周內(nèi))未應(yīng)用過(guò)糖肽類藥物和利奈唑胺。根據(jù)試驗(yàn)前設(shè)定的隨機(jī)數(shù)字表分別進(jìn)入觀察組(去甲萬(wàn)古霉素治療,n=23)和對(duì)照組(利奈唑胺治療,n=23)。觀察組中,男14例，女9例;年齡65～87歲，平均(74.8±6.2)歲;臨床肺部感染評(píng)分(clinical pneumonia infection score，CPIS)為(7.72±1.24)分。對(duì)照組中,男16例，女7例；年齡67～86歲，平均(76.1±6.8)歲； CPIS為(7.88±1.32)分。2組患者在性別構(gòu)成比、年齡以及CPIS等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。且該研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，2組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床及微生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷參照歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)和歐洲臨床微生物和感染病協(xié)會(huì)(ESCMID)共同頒布的《成人下呼吸道感染診治指南》以及中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)、中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)、慢性阻塞性肺疾病全球倡議、中國(guó)成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)等。病原微生物培養(yǎng)標(biāo)本取自患者清潔口腔后咳深部痰液所獲得，及采用無(wú)菌吸痰管或床旁纖支鏡吸取患者氣管內(nèi)痰液標(biāo)本取得。所有痰液標(biāo)本均先行痰涂片檢查證實(shí)為合格標(biāo)本，即低倍鏡下觀察，鱗狀上皮細(xì)胞計(jì)數(shù)<10個(gè)/低倍視野、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>25個(gè)/低倍視野，或二者比例<1∶2.5。連續(xù)3次痰培養(yǎng)均培養(yǎng)出MRSA菌株。

1.3 方法 2組患者均予合理氧療、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、廓清氣道、解痙平喘、基礎(chǔ)疾病控制等輔助治療，必要時(shí)給予無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。

1.3.1 觀察組給予去甲萬(wàn)古霉素(商品名：萬(wàn)迅，華北制藥股份有限公司，0.4 g/支)，靜脈滴注，劑量為0.8 g/次，每12小時(shí)1次，治療時(shí)間10～14 d。

1.3.2 對(duì)照組給予利奈唑胺(商品名：斯沃，美國(guó)輝瑞制藥公司，0.6 g/袋)，靜脈滴注，0.6 g/次，每12小時(shí)1次，治療時(shí)間10～14 d。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《抗菌藥物臨床臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》進(jìn)行治療效果的評(píng)定，將臨床療效分為四級(jí)(即痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效)。痊愈：是指感染相關(guān)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及病原學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)均完全恢復(fù)正常；顯效：是指病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)指標(biāo)中至少有1項(xiàng)尚未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：是指感染相關(guān)癥狀、體征有所改善，但實(shí)驗(yàn)室檢查未恢復(fù)正常，并且痰菌培養(yǎng)認(rèn)定為陽(yáng)性；無(wú)效：是指經(jīng)治療后病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至反而加重，需要更換其他抗感染藥物治療。而其中痊愈及顯效合計(jì)為有效。有效率(%)=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 MRSA清除率：連續(xù)2次下呼吸道分泌物細(xì)菌培養(yǎng)未見(jiàn)MRSA生長(zhǎng)，并且2周內(nèi)未見(jiàn)復(fù)陽(yáng)定義為清除。

1.5.2 不良反應(yīng)：治療過(guò)程中的藥物不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生時(shí)間、類型、程度以及轉(zhuǎn)歸可以劃分為與該藥物無(wú)關(guān)、可能無(wú)關(guān)、可能相關(guān)、很可能相關(guān)和肯定相關(guān)5個(gè)級(jí)別進(jìn)行評(píng)定，后三者統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)，并以此計(jì)算出藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。①腎功能損傷：用藥后患者血肌酐值較用藥前水平升高≥50%或者較基線值升高水平超過(guò)44 μmol/L，而且數(shù)值連續(xù)2次均為異常。②血小板減少定義為：用藥后患者血小板計(jì)數(shù)減少達(dá)到≤75%基線正常值下限，或基線值已經(jīng)發(fā)生了異常。

1.5.3 相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間：觀察體溫、白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白(CPR)恢復(fù)正常時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料(治療有效率、MRSA清除率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率)比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間臨床療效比較 2組臨床治療的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.119，P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組間臨床治療有效率比較 n=23，例

2.2 2組間MRSA清除率比較 2組MRSA清除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.965，P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組間MRSA清除率比較 n=23

2.3 2組患者治療相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間比較 觀察組患者體溫恢復(fù)正常時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及C-反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常時(shí)間與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間比較

2.4 2組治療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組發(fā)生急性腎損傷3例，發(fā)生在用藥的10～14 d，停藥7 d后恢復(fù)正常，對(duì)照組無(wú)發(fā)生腎功能損害。而對(duì)照組發(fā)生血小板減少4例，同樣發(fā)生在用藥10～14 d，停藥7 d 后恢復(fù)正常。2組患者均無(wú)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、皮疹、藥物熱的其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.168，P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=23，例

3 討論

MRSA通常指的是包含mecA 基因或苯唑西林MIC≥2 μg/ml的金黃色葡萄球菌菌株，它對(duì)已經(jīng)上市的目前所有β-內(nèi)酰胺類抗生素均表現(xiàn)為耐藥[2]。而根據(jù)感染場(chǎng)所的不同，又可以將其劃分為醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(HA-MRSA)和社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)。MRSA的耐藥性及致病力與其基因類型有關(guān)，HA-MRSA和CA-MRSA的耐藥性及遺傳基礎(chǔ)并不相同，目前多傾向于根據(jù)分子生物學(xué)特征來(lái)進(jìn)行鑒別和明確菌株克隆來(lái)源[3，4]。HA-MRSA與CA-MRSA的耐藥性也并不一致，二者對(duì)青霉素及氨芐西林的耐藥率均高達(dá)100%，但HA-MRSA對(duì)其他多種抗菌藥物耐藥率卻高于CA-MRSA，前者對(duì)喹諾酮類、利福平、慶大霉素、磺胺類藥物耐藥率多≥50%，而CA-MRSA 多重耐藥情況相對(duì)少見(jiàn)[5]，大多對(duì)非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感。

盡管受我院實(shí)驗(yàn)室條件所限，并未能對(duì)本研究所分離菌株進(jìn)行基因類型的鑒定，但根據(jù)患者發(fā)病場(chǎng)所及臨床特征判斷，本研究所涉及病例均為HA-MRSA感染。MRSA多重耐藥機(jī)制的產(chǎn)生與其所產(chǎn)生一種特殊青霉素結(jié)合蛋白(PBP-2a)密切相關(guān)，這種結(jié)合蛋白與β-內(nèi)酰胺類的抗生素親和力低，因此使得細(xì)菌對(duì)甲氧西林、苯唑西林等β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生了耐藥性[6]。

PBP-2a還可以通過(guò)改變抗菌藥物的作用靶位點(diǎn)、外排泵及產(chǎn)生修飾酶等多種作用機(jī)制，對(duì)包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類在內(nèi)的多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性[7]。2018年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)資料顯示，MRSA對(duì)慶大霉素、左氧氟沙星、克林霉素、紅霉素的耐藥率為28.6%～82.4%，保持在較高水平，僅有磺胺甲唑/甲氧芐啶(7.6%)和利福平(12.2%)的耐藥率較低，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧以及利奈唑胺耐藥的菌株[1]，而呼吸系統(tǒng)分離菌株的耐藥性則更為突出。因此，選擇恰當(dāng)?shù)目垢腥舅幬镏委煂?duì)于改善MRSA下呼吸道感染患者的預(yù)后至關(guān)重要。

近年來(lái)，糖肽類抗生素一直是多個(gè)臨床指南和專家共識(shí)所推薦的治療MRSA感染首選藥物[8,9]。去甲萬(wàn)古霉素也屬于糖肽類藥物，是我國(guó)自主研發(fā)的抗菌藥物，其藥物結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素相似，僅缺少一個(gè)甲基，對(duì)MRSA同樣具有明顯的抗菌效果[10]，去甲萬(wàn)古霉素可以抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，減少糖肽聚合酶的產(chǎn)生[11]，同時(shí)，可以溶解敏感細(xì)菌，來(lái)影響其細(xì)胞壁合成和滲透性，能夠有效的抑制病原菌RNA合成及復(fù)制[12]，從而對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌發(fā)揮明顯抗菌作用。研究顯示去甲萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素具有相同的抗菌譜和抗菌活性[13]，二者的藥物不良反應(yīng)均較輕且無(wú)差異[14]，而從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，去甲萬(wàn)古霉素抗感染治療的成本又低于萬(wàn)古霉素[15]。利奈唑胺則是人工合成的唑烷酮類抗菌藥物，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)制，都使其不易產(chǎn)生和其他抗菌藥物的交叉耐藥[16]，臨床上常與糖肽類藥物互相作為備選藥物。

應(yīng)該如何選擇針對(duì)MRSA的抗菌藥物是臨床上常常遇到的治療難題。在本研究表明這兩種藥物在治療老年患者M(jìn)RSA下呼吸道感染的臨床及細(xì)菌學(xué)療效相當(dāng)，與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論[17]一致，與Kalil等[18]報(bào)道相似。在藥物不良反應(yīng)方面，本研究顯示腎臟毒性仍是去甲萬(wàn)古霉素應(yīng)用過(guò)程中的最主要不良反應(yīng)，但其腎損害具有可逆性，多發(fā)生于老年人群，可能與老年人群腎小球?yàn)V過(guò)率生理性減退，藥物清除速度減慢有關(guān)。

國(guó)內(nèi)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究也顯示，老年人靜脈滴注同等劑量的去甲萬(wàn)古霉素后[19]，血藥峰濃度高于中青年人，而谷濃度相近，提示老年患者應(yīng)用去甲萬(wàn)古霉素后更容易出現(xiàn)血藥濃度過(guò)高。因此臨床應(yīng)用該藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)患者肌酐清除率水平酌情調(diào)整藥物劑量。但利奈唑胺抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的同時(shí)，同樣抑制了人體線粒體蛋白質(zhì)合成，線粒體氧化磷酸化為人體重要器官功能，因此耗能較多的器官如骨髓、視神經(jīng)、腦在應(yīng)用該藥物時(shí)可能發(fā)生功能減退。在應(yīng)用利奈唑胺患者出現(xiàn)骨髓抑制的報(bào)道中，尤其以血小板減少最為常見(jiàn)，也可以表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少或者全血細(xì)胞減少，而停用該藥物后血細(xì)胞指標(biāo)一般都可以上升并回復(fù)到治療之前的水平。本研究同樣顯示，利奈唑主要不良反應(yīng)為血小板減少，其原因還可能與免疫介導(dǎo)等有關(guān)。

金黃色葡萄球菌下呼吸道感染的胸部影像學(xué)并沒(méi)有特異性，對(duì)于病情嚴(yán)重、影像學(xué)進(jìn)展迅速，已經(jīng)給予充分抗革蘭陰性菌治療仍反應(yīng)不佳時(shí)，應(yīng)該考慮到MRSA感染可能。而確診需要有病原學(xué)依據(jù)，但金黃色葡萄球菌又常常存在于正常人體的上呼吸道分泌物中，血液、胸腔積液等無(wú)菌體液培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，臨床上需要慎重鑒別MRSA定植與感染。

在本研究中，仍然采用將患者下呼吸道標(biāo)本病原微生物培養(yǎng)的結(jié)果與其臨床特征及胸部影像學(xué)表現(xiàn)相結(jié)合的經(jīng)典方法進(jìn)行綜合分析且在經(jīng)過(guò)應(yīng)用MRSA敏感抗菌藥物去甲萬(wàn)古霉素或者利奈唑胺治療后，大部分患者的病情可以得到改善。因此，在本研究中呼吸道所分離出的MRSA標(biāo)本，均考慮為感染，除外定植。

盡管去甲萬(wàn)古霉素等糖肽類藥物對(duì)包括MRSA在內(nèi)革蘭陽(yáng)性菌具有良好的抗菌效果，但在臨床工作中仍應(yīng)該嚴(yán)格把握該類藥物的適應(yīng)證，我國(guó)相關(guān)指南也指出，對(duì)于HAP和VAP的初始經(jīng)驗(yàn)性治療，在評(píng)估具有MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，即具備呼吸道內(nèi)存在MRSA定植以及所在醫(yī)療單元內(nèi)MRSA分離率高等特定危險(xiǎn)因素時(shí)，方可聯(lián)合應(yīng)用糖肽類藥物或利奈唑胺[20]。除了合理的抗感染治療以外，對(duì)于MRSA下呼吸道感染，營(yíng)養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)、對(duì)癥處理等措施在治療過(guò)程中同樣發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，糖肽類抗菌藥物去甲萬(wàn)古霉素在應(yīng)用于治療老年患者M(jìn)RSA下呼吸道感染中具有較為滿意的臨床療效，與新型替代藥物利奈唑胺比較療效相當(dāng)，藥物安全性各具優(yōu)勢(shì)，應(yīng)特別警惕急性腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。